115956-12-2 / 多拉司瓊說(shuō)明書(shū)

【背景及概述】^[1][2]

甲磺酸多拉司瓊 (dolasetron mesilate)，化學(xué)名為1H-吲哚-3-羧酸 (2,6,8,9a)- 八氫-3-氧代-2,6-亞甲基-2H-喹嗪-8-基酯單甲磺酸鹽，由德國(guó) Hoechst Marion Roussel 公司研發(fā)，1997年由 Sanofi-Aventis 公司首次在澳大利亞上市，1998年在美國(guó)上市。本品為5-HT3 受體拮抗劑，臨床主要用于治療由化療、放療引起的術(shù)后惡心及嘔吐，止吐作用較鹽酸阿扎司瓊和鹽酸格拉司瓊等其他5-HT3 受體拮抗劑作用更強(qiáng)。

【制備】^[1]

甲磺酸多拉司瓊的合成可以3-環(huán)戊烯-1-甲酸甲酯(2)為原料，在四氧化鋨和 N- 甲基嗎啉-N-氧化物(NMO)作用下，環(huán)內(nèi)雙鍵被氧化為鄰二羥基化合物9，經(jīng)高碘酸鈉氧化得二醛10，通過(guò)Robinson-Schoepf 反應(yīng)轉(zhuǎn)化為3-甲氧羰基-7- 氧代-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]-壬烷-9-乙酸甲酯(4)。2也可經(jīng)間氯過(guò)氧苯甲酸氧化得6-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷-3-羧酸甲酯(3)，3經(jīng)高碘酸氧化后再通過(guò)Robinson-Schoepf反應(yīng)得4。4 經(jīng)硼氫化鈉還原得3-甲氧羰基-7- 羥基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1] 壬烷-9-乙酸甲酯(5)，5經(jīng)二氫吡喃保護(hù)羥基得6，環(huán)化得到關(guān)鍵中間體(2,6,8,9a)-六氫-8-羥基 -2,6-亞甲基-2H-喹啉-3(4H)-酮(7)，7在四氟硼酸鹽和硝基乙烷作用下于-78℃與吲哚-3-羧酸反應(yīng)制得多拉司瓊(8)，總收率為4.6％或7.8％(以2計(jì))。

【藥理作用】^[2]?

（1）藥理作用：

甲磺酸多拉司瓊及其活性代謝物氫化多拉司瓊（MDL-74156）是選擇性的5-HT3受體拮抗劑，而對(duì)其它已知的5-HT受體沒(méi)有作用，與多巴胺受體親和性低。一般認(rèn)為化療藥物引起小腸嗜鉻細(xì)胞釋放5-羥色胺，5-羥色胺激活位于迷走傳出神經(jīng)上的5-HT3受體引起嘔吐反射，從而產(chǎn)生惡心和嘔吐。本品作用機(jī)制是通過(guò)拮抗外周迷走神經(jīng)末梢和中樞催吐化學(xué)感受區(qū)5-HT3受體，從而抑制惡心、嘔吐的發(fā)生。在健康受試者和對(duì)照臨床試驗(yàn)中觀察到甲磺酸多拉司瓊可引起急性的、通常是可逆的心電圖改變（PR和QTc延長(zhǎng)；QRS增寬），多拉司瓊的活性代謝物可阻斷鈉離子通道，與阻斷5-HT3受體無(wú)關(guān)。QTc延長(zhǎng)主要是由于QRS波增寬。

多拉司瓊可同時(shí)延長(zhǎng)去極化和復(fù)極化時(shí)間（后者程度更輕）。ECG改變的頻率和幅度隨劑量增加而增加（與氫化多拉司瓊血漿峰濃度有關(guān)而與母體化合物無(wú)關(guān)）。ECG間期延長(zhǎng)通常在6-8小時(shí)回到基線，但有些患者可持續(xù)24小時(shí)。多拉司瓊對(duì)血壓影響輕微或無(wú)影響。在健康受試者中（N=64），甲磺酸多拉司瓊單次靜脈注射達(dá)5mg/kg不會(huì)影響瞳孔大小或產(chǎn)生有意義的腦電圖改變。精神神經(jīng)系統(tǒng)檢查顯示甲磺酸多拉司瓊也不會(huì)改變情緒或注意力。每日多次給藥對(duì)結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)無(wú)影響。對(duì)血漿催乳素濃度也無(wú)影響。

2）毒理作用：

(1)致癌性、致突變性、生殖毒性：

24個(gè)月小鼠致癌性研究，雄性小鼠≥150mg/kg/天，肝細(xì)胞腺瘤合并肝癌的發(fā)生率顯著增高（p<0.001）。小鼠口服甲磺酸多拉司瓊75、150或300mg/kg/天，是體重50kg，體表面積1.46m2的成人臨床推薦劑量（iv. 66.6mg/m2）的3.4、6.8和13.5倍。雄性小鼠75mg/kg/天和雌性小鼠≤300mg/kg/天劑量，沒(méi)有觀察到肝腫瘤增加。24個(gè)月大鼠致癌性研究，雄性大鼠口服甲磺酸多拉司瓊≤150mg/kg/天（900mg/m2/天，成人推薦劑量的13.5倍）和雌性大鼠口服300mg/kg/天（1800mg/m2/天，成人推薦劑量的24倍），均沒(méi)有產(chǎn)生腫瘤。甲磺酸多拉司瓊在Ames試驗(yàn)、大鼠淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞正向突變?cè)囼?yàn)、大鼠肝細(xì)胞非常規(guī)DNA合成試驗(yàn)和小鼠微核試驗(yàn)中沒(méi)有出現(xiàn)遺傳毒性。雌性大鼠口服甲磺酸多拉司瓊≤100mg/kg/天（600mg/m2/天，成人推薦劑量的9倍）和雄性大鼠≤400mg/kg/天（2400mg/m2/天，成人推薦劑量的36倍），對(duì)生育力和生殖能力沒(méi)有影響。

(2)致畸作用

妊娠大鼠靜注≤60mg/kg/天（成人推薦劑量的5.4倍）和妊娠兔靜注≤20mg/kg/天（成人推薦劑量的3.2倍）的致畸研究，未發(fā)現(xiàn)甲磺酸多拉司瓊對(duì)大鼠生育力或胎兒有損傷的跡象。然而對(duì)孕婦尚沒(méi)有充分、良好的對(duì)照研究。因?yàn)閯?dòng)物的生殖研究不能完全準(zhǔn)確預(yù)測(cè)人類(lèi)的反應(yīng)，故孕婦應(yīng)在非常需要時(shí)才使用本品。

【適應(yīng)癥】^[2]

?甲磺酸多拉司瓊注射液適用于：

1.預(yù)防初次和重復(fù)使用致吐性腫瘤化療包括高劑量順鉑引起的惡心和嘔吐。

2.預(yù)防手術(shù)后惡心和嘔吐。與其它止吐藥物一樣，對(duì)術(shù)后幾乎不可能出現(xiàn)惡心和/或嘔吐的患者不推薦使用本品作為常規(guī)預(yù)防，對(duì)必須避免術(shù)后惡心和/或嘔吐的患者，即使惡心、嘔吐發(fā)生率低，也推薦使用本品。

3.治療手術(shù)后惡心或嘔吐。

【用法用量】^[2]

用法：甲磺酸多拉司注射液可以100mg/30秒的速度快速靜注或用相容的注射溶媒（0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液）稀釋至50ml輸注15分鐘以上。稀釋后的溶液在正常光照條件下室溫24小時(shí)或冷藏48小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定。甲磺酸多拉司瓊注射液不能與其它藥物混合使用，輸注前后要沖洗輸液通道。

推薦劑量：

1.預(yù)防腫瘤化療引起的惡心和嘔吐

成人：化療前30分鐘靜注單劑量1.8mg/kg甲磺酸多拉司瓊注射液；或者大多數(shù)患者可以使用固定劑量100mg，靜注30秒以上。兒童患者：2-16歲兒童患者建議在化療前30分鐘靜注單劑量1.8mg/kg甲磺酸多拉司瓊注射液，最大量不超過(guò)100mg。2歲以下兒童用藥的安全性和療效尚未確立。甲磺酸多拉司瓊注射液與蘋(píng)果汁或蘋(píng)果-葡萄汁混合后可用于兒童患者口服，2-16歲兒童患者推薦口服劑量是1.8mg/kg，最大量不超過(guò)100mg，在化療前1小時(shí)內(nèi)口服。稀釋后室溫下可以保存2小時(shí)。老年患者、腎功能衰竭患者或肝功能障礙患者：無(wú)需調(diào)整劑量。

2.預(yù)防或治療手術(shù)后惡心或嘔吐

成人：外科手術(shù)麻醉停止前約15分鐘（預(yù)防）或剛出現(xiàn)惡心、嘔吐時(shí)（治療）靜注單劑量甲磺酸多拉司瓊注射液12.5mg。兒童患者：外科手術(shù)麻醉停止15分鐘或剛出現(xiàn)惡心、嘔吐時(shí)，2-16歲兒童靜注單劑量甲磺酸多拉司瓊注射液0.35mg/kg，最大量不超過(guò)12.5mg。2歲以下兒童用藥的安全性和療效尚未確立。

甲磺酸多拉司瓊注射液與蘋(píng)果汁或蘋(píng)果-葡萄汁混合后可用于兒童患者口服，2-16歲兒童患者推薦口服劑量是1.2mg/kg，最大量不超過(guò)100mg，在術(shù)前2小時(shí)內(nèi)口服。稀釋后室溫下可以保存2小時(shí)。老年患者、腎功能衰竭患者或肝功能障礙患者：無(wú)需調(diào)整劑量。

【藥物相互作用】^[2]

因?yàn)闅浠嗬经偪赏ㄟ^(guò)多種途徑消除，多拉司瓊和氫化多拉司瓊與化療或外科常用藥物之間出現(xiàn)臨床意義的藥物相互作用可能性小。一般與其它藥物可能的相互作用是延長(zhǎng)QTc間期。多拉司瓊與西米替?。?xì)胞色素P-450非選擇性抑制劑）合用7天時(shí)，氫化多拉司瓊的血濃度升高24%，而與利福平（細(xì)胞色素P-450有效誘導(dǎo)劑）合用7天時(shí)，氫化多拉司瓊的血濃度則降低28%。甲磺酸多拉司瓊與化療和外科使用的藥物合用是安全的。與其它延長(zhǎng)心電圖間期的藥物一樣，患者應(yīng)用延長(zhǎng)心電圖間期尤其是QTc間期的藥物應(yīng)謹(jǐn)慎。服用呋噻米、硝苯地平、地爾硫卓、ACE抑制劑、異博定、格列本脲、普萘洛爾和各種化療藥物的患者，不影響氫化多拉司瓊的清除率。當(dāng)甲磺酸多拉司瓊與阿替洛爾一起靜注時(shí)，氫化多拉司瓊的清除率降低約27%。甲磺酸多拉司瓊不影響患者的麻醉恢復(fù)時(shí)間。甲磺酸多拉司瓊不抑制化療藥物順鉑、5-氟尿嘧啶、阿霉素和環(huán)磷酰胺在鼠模型的抗腫瘤活性。

【注意事項(xiàng)】^[2]

已經(jīng)或可能發(fā)展為心臟傳導(dǎo)間期尤其是QTc間期延長(zhǎng)的患者應(yīng)慎用：包括低血鉀或低血鎂患者、服用后可能引起電解質(zhì)異常的利尿藥患者、先天性QT綜合征患者、服用抗心律失常藥物或可導(dǎo)致QT延長(zhǎng)的其它藥物的患者和高劑量蒽環(huán)類(lèi)抗生素治療累積的患者。本品可能引起心電圖間期的變化（PR、QTc、JT延長(zhǎng)，QRS波增寬），變化的幅度和頻率與活性代謝物的血中濃度有關(guān)，這些變化隨血藥濃度降低而有自限性。有些患者的間期延長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)或更長(zhǎng)，間期延長(zhǎng)可導(dǎo)致包括心臟傳導(dǎo)阻滯或心律失常的心血管后果（報(bào)道罕見(jiàn)）。

有報(bào)道，1例接受本品200mg預(yù)防術(shù)后惡心和嘔吐的61歲女性患者，術(shù)中心律監(jiān)護(hù)發(fā)現(xiàn)心臟傳導(dǎo)異常（完全性心臟傳導(dǎo)阻滯），該患者同時(shí)還服用了維拉帕米；1例接受安慰劑的病人也出現(xiàn)完全性心臟傳導(dǎo)阻滯類(lèi)似事件；1例66歲Ⅳ期非霍杰金氏淋巴瘤男性患者，接受本品1.8mg/kg（119mg）靜注后6小時(shí)突然死亡，該患者存在其他潛在危險(xiǎn)因素包括大量接觸阿霉素和環(huán)磷酰胺。接受過(guò)其它選擇性5-HT3受體拮抗劑的患者有交叉過(guò)敏反應(yīng)的報(bào)道，但應(yīng)用甲磺酸多拉司瓊沒(méi)有發(fā)現(xiàn)此類(lèi)反應(yīng)。

【主要參考資料】

[1]郭躍龍, 胡振, 易超,等. 甲磺酸多拉司瓊的合成[J]. 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2012, 43(8):651-653.

[2]甲磺酸多拉司瓊注射液說(shuō)明書(shū).