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鹽酸伐昔洛韋化學(xué)名稱為：L-纈氨酸-2-[（6-氧代-2-氨基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基）甲氧基]乙酯鹽酸鹽，鹽酸伐昔洛韋是阿昔洛韋的L-纈氨酸酯，是阿昔洛韋的體前藥。進(jìn)入體內(nèi)后立即水解成阿昔洛韋發(fā)揮藥效，用于治療水痘帶狀皰疹及Ⅰ型、Ⅱ型單純皰疹病毒引起的感染，包括初發(fā)和復(fù)發(fā)的生殖器皰疹病毒感染。與阿昔洛韋相比，鹽酸伐昔洛韋水合物具有水溶性更好、口服生物利用度更高的優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)已成功取代阿昔洛韋成為治療帶狀皰疹和生殖皰疹的一線用藥。
鹽酸伐昔洛韋口服給藥后在體內(nèi)水解成阿昔洛韋，阿昔洛韋進(jìn)入皰疹病毒感染的細(xì)胞后，與脫氧核苷競爭病毒胸腺激酶或細(xì)胞激酶，藥物被磷酸化成活化型阿昔洛韋三磷酸酯，然后通過兩種方式抑制病毒復(fù)制：一是干擾病毒DNA多聚酶，抑制病毒復(fù)制；二是在DNA多聚酶作用下，與增長的DNA鏈結(jié)合，引起DNA鏈的延伸中斷。鹽酸伐昔洛韋的抗病毒活性優(yōu)于阿昔洛韋，并且其代謝物在體內(nèi)沒有積蓄現(xiàn)象。
鹽酸伐昔洛韋是復(fù)雜的多晶型藥物，目前公開的晶型有無水晶型、水合物晶型等，研究表明，不同晶型藥物對生物體吸收影響很大，同時不同晶型藥物的穩(wěn)定性也不同，有些晶型不僅生物活性差異非常顯著，而且會干擾藥物的臨床應(yīng)用。所以更全面的認(rèn)識鹽酸伐昔洛韋的晶型，通過嘗試多種方法尋找到生物吸收性好、穩(wěn)定性高和適于臨床應(yīng)用的優(yōu)勢晶型很有必要。
為了克服阿昔洛韋的缺點(diǎn),尋找更為有效的抗病毒新藥,藥物學(xué)家合成了一系列阿昔洛韋的類似物,并從中找到了較為理想的新一代抗病毒藥——鹽酸代昔洛韋。該藥由英國Wellcome公司于80年代研究開發(fā)。1992年3月進(jìn)入一期臨床試驗(yàn)。1995年1月在英國、愛爾蘭、瑞典、法國等西歐國家上市,同年6月通過美國FDA批準(zhǔn),現(xiàn)已在數(shù)十個國家申請上市,用于治療敏感DNA病毒所致的疾病。
注意事項(xiàng)：
無論服用鹽酸伐昔洛韋片多長時間都可能會有危害，而長期用藥會發(fā)生耐藥。嚴(yán)重免疫功能缺陷者長期或多次應(yīng)用鹽酸伐昔洛韋片治療后可能引起單純皰疹病毒和帶狀皰疹病毒對鹽酸伐昔洛韋片耐藥。
(1)神經(jīng)系統(tǒng) 常見：頭痛。
(2)胃腸道 常見：惡心。
(3)血液和淋巴系統(tǒng) 非常罕見：白細(xì)胞減少癥，血小板減少癥。白細(xì)胞減少癥主要見于免疫缺失的患者。
(4)免疫系統(tǒng) 非常罕見：過敏反應(yīng)。
(5)耐藥 嚴(yán)重免疫功能缺陷者長期或多次應(yīng)用鹽酸伐昔洛韋片治療后可能引起單純皰疹病毒和帶狀皰疹病毒對鹽酸伐昔洛韋片耐藥。如單純皰疹患者應(yīng)用后皮損不見改善者應(yīng)測試單純皰疹病毒對鹽酸伐昔洛韋片的敏感性。
溫馨提示：
1、隨訪檢查：由于生殖器皰疹患者大多易患子宮頸癌，因此患者至少應(yīng)一年檢查一次，以早期發(fā)現(xiàn)。
2、服藥期間應(yīng)給予患者充分的水，防止阿昔洛韋在腎小管內(nèi)沉淀。
3、生殖器復(fù)發(fā)性皰疹感染以間歇短程療法給藥有效。鹽酸伐昔洛韋片對生育的影響及致突變作用，因此口服劑量與療程不應(yīng)超過推薦標(biāo)準(zhǔn)。生殖器復(fù)發(fā)性皰疹的長程療法也不應(yīng)超過6個月。
在室溫下，將鹽酸伐昔洛韋(1g)以淤漿形式懸浮在丁酮(MEK)(15mL)中24小時。過濾混合物，并在60℃干燥分離的固體24小時，得到鹽酸伐昔洛韋形式I。在室溫下，使用機(jī)械攪拌器，將鹽酸伐昔洛韋(1g)以淤漿形式懸浮在異丙醇(15mL)中24小時。過濾混合物，并在60℃干燥分離的固體24小時，得到鹽酸伐昔洛韋形式II。
1）在500ml潔凈干燥的反應(yīng)瓶內(nèi)加入二環(huán)己基碳化二亞胺（DCC）81g、DMF100g和阿昔洛韋54g，攪拌使其全溶，升溫至60℃，攪拌下加入HOBt10.8g和CBZ-L-纈氨酸64.8g，保溫反應(yīng)約2.5小時，HTLC檢測反應(yīng)液中阿昔洛韋含量小于0.5%，結(jié)束反應(yīng)，過濾除去生成的固體雜質(zhì)，濾液在60℃下減壓濃縮，加水540g，0℃養(yǎng)晶2h，過濾，干燥得白色固體CBZ-L-伐昔洛韋91.8g，收率為170%。
2）在500ml潔凈的反應(yīng)瓶內(nèi)加入無水乙醇150g，攪拌加入CBZ-L-伐昔洛韋46g、甲酸8.1g和甲酸鈉2.4g，溶解完全后，加入鈀-聚乙烯亞胺2.9g，升溫至70℃，保溫反應(yīng)3h，過濾，向?yàn)V液滴加0.1mol鹽酸溶液約10.6g調(diào)pH值至5.2，加入活性碳1.2g脫色20分鐘，濾液過濾至結(jié)晶瓶后，向結(jié)晶瓶中緩慢滴加95％乙醇約94g至混濁，加入晶種，養(yǎng)晶30min，繼續(xù)滴加95％乙醇164g，滴加結(jié)束后，養(yǎng)晶1h，過濾，用適量95%乙醇洗滌濾餅，干燥得產(chǎn)品鹽酸伐昔洛韋35.7g，收率為77.6%，經(jīng)HPLC檢測，產(chǎn)品含量為99.2%。
[1]張征. (1999). 鹽酸伐昔洛韋. 中國抗生素雜志(2), 160-160.
[2] 朱世斌. (2000). 新一代廣譜抗病毒藥―鹽酸伐昔洛韋. 中國藥師, 3(3), 189-190.
[3] 張艷琳, 蔣學(xué)華, & 王凌. (2012). 不同廠家鹽酸伐昔洛韋片的體外溶出曲線比較. 中國抗生素雜志, 37(3), 227-230.