15128-82-2 / 3-羥基-2-硝基吡啶的制備

背景及概述^[1]

吡啶是一種含有一個(gè)氮原子的六元雜環(huán)化合物，即苯分子的一個(gè)碳被氮取代，它具有許多特殊的藥效和結(jié)構(gòu)特性。吡啶衍生物廣泛存在于自然界，其中許多物質(zhì)具有特殊的藥理作用。目前吡啶類化合物主要靠化學(xué)合成而來。3-羥基-2-硝基吡啶是一種刺激性物品，對(duì)眼睛、呼吸系統(tǒng)和皮膚均有刺激作用。傳統(tǒng)3-羥基-2-硝基吡啶的合成過程中反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，有時(shí)甚至一天的時(shí)間，容易發(fā)生危險(xiǎn)?？诉蛱婺崾敲绹?guó)Pfizer公司近年來所研制發(fā)明的一種小分子新型多靶點(diǎn)酪氨酸激酶的抑制劑(即TKI)。2011年8月，TKI得到美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)，可將其用于治療間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的晚期NSCLC，作為世界上第一個(gè)研制開發(fā)的關(guān)于ALK陽性NSCLC的小分子酪氨酸激酶抑制劑，克唑替尼可有效地抑制肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(HGFR)以及間變型淋巴瘤激酶(ALK)的生長(zhǎng)，而3-羥基-2-硝基吡啶則是合成克唑替尼的一個(gè)重要的中間體。

制備^[1-2]

方法1：一種3-羥基-2-硝基吡啶的制備方法，包括步驟為：

（1）往3-羥基吡啶中邊攪拌邊加入濃硫酸，并減壓條件下使氯化氫揮發(fā)，再加入質(zhì)量百分比為42%的發(fā)煙硫酸和發(fā)煙硝酸，升溫到80℃并攪拌3小時(shí)，得到混合物；

（2）往所述混合物中滴加濃氨水，調(diào)節(jié)pH值使pH值為5.5，再加入水?dāng)嚢璧玫匠恋砦铮瑢?duì)沉淀物過濾烘干得到3-羥基-2-硝基吡啶。

方法2：制備3-羥基吡啶。:在裝有溫度計(jì)，回流冷凝管，恒壓滴液漏斗，磁力攪拌的250ml的三頸燒瓶中加入85ml20％的鹽酸溶液(0.510mol)，之后慢慢滴加10g的糠胺(0.102mol)，滴加完畢，冷卻至10℃之間，慢慢滴加19ml的30％濃度的H2O2，滴加時(shí)間為30～40分鐘，滴完后，保溫時(shí)間1.5小時(shí)，加熱至100℃，加熱回流2.5～3小時(shí)，點(diǎn)樣監(jiān)控反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完之后冷卻至室溫，用1mol/L的NaOH調(diào)節(jié)PH7～8，乙醚多次萃取得到3-羥基吡啶8.1g，產(chǎn)率為83％。

主要參考資料

[1] CN201310646370.8一種3-羥基-2-硝基吡啶的制備方法

[2] CN201510769632.9一種3-羥基-2-硝基吡啶的合成工藝