手機(jī)掃碼訪問(wèn)本站
微信咨詢
雙氯芬酸鈉作為苯乙酸類衍生物，系非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥，由國(guó)外Ciba－Geiby藥廠首先研制成功并應(yīng)用于臨床，于1974年成功上市。國(guó)內(nèi)于1985年合成，隨后在國(guó)內(nèi)的許多地方生產(chǎn)，并很快在我國(guó)臨床醫(yī)學(xué)上得到廣泛應(yīng)用。該藥具有消炎、鎮(zhèn)痛、解熱和抗風(fēng)濕等療效，其作用比阿司匹林、撲熱息痛和吲哚美辛強(qiáng)，消炎解熱作用為消炎痛的2.0～2.5倍，阿司匹林的26～50倍。在臨床上用于消炎、鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕，因其在同類藥物中具有療效顯著、不良反應(yīng)小、長(zhǎng)期應(yīng)用無(wú)蓄積性等優(yōu)點(diǎn)，于1995年在世界上的120多個(gè)國(guó)家和地區(qū)得到廣泛應(yīng)用。
雙氯芬酸鈉作為非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥物，它主要通過(guò)抑制環(huán)氧合酶來(lái)抑制花生四烯酸的代謝，從而減少前列腺素的合成和血小板的生成，以及在一定程度上抑制脂氧酶而減少白三烯、緩激肽等產(chǎn)物的生成，特別是對(duì)白三烯B4的抑制作用更加明顯，通過(guò)對(duì)這些致炎因子的抑制從而起到解熱鎮(zhèn)痛消炎作用。雙氯芬酸鈉治療神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)理是通過(guò)抑制受損神經(jīng)及脊髓內(nèi)高表達(dá)的環(huán)氧化酶活性而減少前列腺素的生成，從而使背根神經(jīng)節(jié)和脊髓背角淺層內(nèi)P物質(zhì)(SP)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGＲP)的表達(dá)相應(yīng)減少，進(jìn)而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。
雙氯芬酸鈉在人醫(yī)上作為治療風(fēng)濕性炎癥的長(zhǎng)效藥物已有多年歷史，目前為止，已有相當(dāng)多的關(guān)于雙氯芬酸鈉的藥代動(dòng)力學(xué)報(bào)道，在這些報(bào)道中發(fā)現(xiàn)雙氯芬酸鈉的色譜圖普遍存在雙峰現(xiàn)象。有學(xué)者研究了雙氯芬酸鈉卵磷脂微乳在人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在健康人體服用雙氯芬酸鈉微乳(雙氯芬酸鈉100mg)后，利用反相HPLC法測(cè)得的第一個(gè)達(dá)峰時(shí)間(Tmax)為(1.278±0.565)h，第二達(dá)峰時(shí)間為(2.875±0.694)h。在另一項(xiàng)研究中，胡愛(ài)萍等人在研究雙氯芬酸鈉的制劑及藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，24位受試者中有15位出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象，至于為何會(huì)出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象，可能是因?yàn)殡p氯芬酸鈉存在著特殊的吸收機(jī)制，體內(nèi)吸收存在腸肝循環(huán)，還有可能是因?yàn)樗幬镞M(jìn)入人體后，一部分藥物進(jìn)入淋巴，濃度下降后又從淋巴緩慢釋放，因此出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象。也有學(xué)者認(rèn)為，藥物劑型的不同也可能導(dǎo)致吸收機(jī)制的差異。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)雙氯芬酸鈉采用緩釋膠囊劑型時(shí)，并沒(méi)有出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象，因此雙峰現(xiàn)象出現(xiàn)的真正原因還有待進(jìn)一步研究。
雙氯芬酸鈉的劑型有多種，包括片劑、注射劑、栓劑等。不同劑型雙氯芬酸鈉的吸收速率、藥物達(dá)峰時(shí)間、達(dá)峰濃度等都存在著相當(dāng)大的差異性。比較了雙氯芬酸鈉遲效制劑和腸溶片吸收機(jī)制的不同，受試者口服遲效制劑及腸溶片制劑，兩者含量均為100mg/片，結(jié)果證明口服后遲效制劑能明顯推遲達(dá)峰時(shí)間，降低峰濃度，平均滯留時(shí)間也要大于腸溶片。相比較而言，遲效制劑能夠延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間，降低血藥濃度，從而減輕其毒副作用。栓劑和膠漿劑是另外兩種劑型，兩者均通過(guò)直腸給藥，直腸給藥能夠有效使藥物達(dá)到快速退熱與止痛的療效，有顯效快、療效高的特征。而這兩者當(dāng)中，膠漿劑又優(yōu)于栓劑，在相同劑量下，藥物達(dá)峰時(shí)間早，峰濃度高。
臨床用于減輕炎癥的疼痛，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、肩周炎、滑囊炎、肌腱及腱鞘炎、腰脊痛、扭傷、勞損及其他軟組織損傷。另外也可用于急性痛風(fēng)、頭痛、神經(jīng)以及腫瘤等引起的疼痛，對(duì)痛經(jīng)、牙痛和術(shù)后疼痛等也有效。
胎進(jìn)行致畸性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雙氯芬酸鈉雖然對(duì)胚胎的發(fā)育有一定致畸作用，但是從整個(gè)胚胎發(fā)育過(guò)程來(lái)看，并不影響胚胎的正常生長(zhǎng)?？梢?jiàn)雙氯芬酸鈉雖對(duì)動(dòng)物胚胎有一定損害，但沒(méi)有致畸作用。
(1)雙氯芬酸甲酯的制備
將鄰溴苯乙酸甲酯(4.6g，0.02mol)，2，6-二氯苯胺(8.2g，0.05mol)，碘化亞銅(0.77g，0.004mol)，無(wú)水碳酸鉀(5.6g，0.04mol)和二甲苯(100ml)置于干燥的反應(yīng)瓶中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，130℃攪拌下回流反應(yīng)40h，反應(yīng)完畢后加入活性炭，趁熱抽濾，濾液減壓濃縮至干。殘留物用甲醇溶解，于冰水浴中冷卻結(jié)晶，抽濾，干燥得白色固體5.2g(雙氯芬酸甲酯)，收率83.1％。熔點(diǎn)：101～102℃，HPLC測(cè)定含量大于98％。
(2)雙氯芬酸鈉的合成
將氫氧化鈉(1.2g，0.03mol)，甲醇(40ml)置于反應(yīng)瓶中，于攪拌下加入雙氯芬酸甲酯(3.1g，0.01mol)，60℃反應(yīng)10h，反應(yīng)完畢后，減壓蒸出溶劑，殘留物用水(20ml)加熱溶解，于冰水浴中冷卻結(jié)晶，抽濾，干燥得粗品，粗品用去離子水重結(jié)晶，活性炭脫色，得白色結(jié)晶性粉末3.04g，熔點(diǎn)：283～285℃，收率95.5％。
上述反應(yīng)的總收率以鄰溴苯乙酸甲酯計(jì)算為79.4％。
[1] 雙氯芬酸鈉的研究進(jìn)展
[2] 臨床常用藥物
[3] CN201711184410.6一種雙氯芬酸鈉的合成方法