161622-05-5/3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸的應(yīng)用舉例

背景及概述^[1]

3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸是一種有機中間體，可用于制備αvβ6整合素抑制劑和磷酸二酯酶抑制劑。

應(yīng)用^[1-2]

應(yīng)用一、

3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的氨基酸化合物。該化合物可用作αvβ6整合素抑制劑。所述治療劑可用于治療或預(yù)防纖維化，如特發(fā)性肺纖維化(IPF)和非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)。

αvβ6整合素在上皮細胞中表達，并與轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGFβ1)的潛在相關(guān)肽結(jié)合并介導(dǎo)TGFβ1活化。在肺和膽管細胞受傷后，其表達水平顯著增加，并在組織纖維化中起著至關(guān)重要的體內(nèi)作用。水平升高也與IPF患者和NSIP患者的死亡率增加相關(guān)。

原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)涉及膽管發(fā)炎，以及阻塞膽管的纖維化。所引起的膽汁流向腸道的障礙會導(dǎo)致肝硬化和隨后的并發(fā)癥，如肝衰竭和肝癌。PSC患者肝臟和膽管中的αvβ6表達升高。

應(yīng)用二、

3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸可用于制備具有下述吡唑并氮雜-4-酮類結(jié)構(gòu)的化合物。該化合物是一種磷酸二酯酶抑制劑。

磷酸二酯酶是催化細胞中環(huán)狀A(yù)MP和/或環(huán)狀GMP分別水解為5-AMP和5-GMP的酶，因此它們對于cAMP或cGMP水平的細胞調(diào)控是關(guān)鍵的。目前鑒定的11種磷酸二酯酶中，磷酸二酯酶(PDE)4、PDE7和PDE8對cAMP是選擇性的。PDE4是免疫和炎癥細胞例如中性白細胞、巨噬細胞和T-淋巴細胞中表達的cAMP的最重要調(diào)節(jié)劑。因為cAMP是炎癥反應(yīng)調(diào)控中關(guān)鍵的第二信使，已發(fā)現(xiàn)PDE4通過調(diào)節(jié)促炎細胞因子例如TNF-α、IL-2、IFN-γ、GM-CSF和LTB4而調(diào)節(jié)炎癥細胞的炎癥反應(yīng)。因此，抑制PDE4已成為炎癥疾病例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、類風濕性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、銀屑病、炎性腸病例如克羅恩氏病等的有吸引力的靶點。

參考文獻

[1] U.S. Pat. Appl. Publ., 20200109141, 09 Apr 2020

[2] [中國發(fā)明] CN201680091502.7 取代的吡唑并氮雜*-4-酮類及其作為磷酸二酯酶抑制劑的用途