179324-69-7 / 保特佐米藥理作用及適應(yīng)癥

背景及概述^[1][2]

保特佐米又稱硼替佐米，硼替佐米(Bortezomib)，是由美國(guó)Millennium制藥公司研發(fā)的新型抗腫瘤藥物。該藥是26S蛋白酶體抑制劑，通過(guò)阻斷細(xì)胞內(nèi)多種調(diào)控細(xì)胞凋亡及信 號(hào)傳導(dǎo)的蛋白質(zhì)的降解，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。大量研究發(fā)現(xiàn)，硼替佐米對(duì)多種腫瘤，尤其是 血液腫瘤中的多發(fā)性骨髓瘤、套細(xì)胞型淋巴瘤及其他B細(xì)胞類型淋巴瘤(彌漫大B細(xì)胞型、濾泡細(xì)胞型、小淋巴細(xì)胞型/慢性淋巴細(xì)胞白血病、邊緣區(qū)淋巴瘤)、霍奇金淋巴瘤有較強(qiáng)的抗 腫瘤活性。

制備^[1]

CN1960996A公開了N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸與(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇1-三 氟醋酸銨-3-甲基丁烷-1-硼酸鹽縮合制備硼替佐米前體，之后經(jīng)過(guò)脫保護(hù)、精制等步驟得 到硼替佐米，合成路線如下：

CN101812026A公開了以3-甲基丁醛和R-(+)-1-苯乙胺為起始原料，通過(guò)縮合、選 擇性硼酸酯加成、氫化脫保護(hù)、與L-苯丙氨酸衍生物縮合、脫保護(hù)等得到硼替佐米，合成路線如下：

藥理作用^[2]

硼替佐米是哺乳動(dòng)物細(xì)胞中26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑制劑。26S蛋白酶體是一種大的蛋白質(zhì)復(fù)合體，可降解被泛素化的蛋白質(zhì)。泛素蛋白酶體通道在調(diào)節(jié)特異蛋白在細(xì)胞內(nèi)的濃度中起到重要作用，以維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。蛋白水解會(huì)影響細(xì)胞內(nèi)多級(jí)信號(hào)串聯(lián)，這種對(duì)正常細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的破壞會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。而對(duì)26S蛋白酶體的抑制可防止特異蛋白的水解。體外試驗(yàn)證明硼替佐米對(duì)多種類型的癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒性。臨床前腫瘤模型體內(nèi)試驗(yàn)證明硼替佐米能夠延遲包括多發(fā)性骨髓瘤在內(nèi)的腫瘤生長(zhǎng)。

毒理研究

尚未進(jìn)行硼替佐米的致癌性研究。用中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞進(jìn)行體外染色體畸變分析顯示硼替佐米有誘裂活性 (染色體結(jié)構(gòu)畸變)。體外誘變性分析 (埃姆斯試驗(yàn)) 和小鼠體內(nèi)小核分析結(jié)果顯示硼替佐米沒(méi)有基因毒性。尚未對(duì)生育影響進(jìn)行研究，但是在一般毒理學(xué)研究中對(duì)生殖組織進(jìn)行了評(píng)價(jià)。6個(gè)月的大鼠毒理研究顯示，劑量≥0.3mg/m² (臨床推薦劑量的1/4) 時(shí)發(fā)現(xiàn)對(duì)卵巢有變性的作用，劑量為1.2mg/m²時(shí)發(fā)現(xiàn)有變性的改變。本品可能對(duì)男性或女性的生育能力有潛在影響。

藥代動(dòng)力學(xué)^[2]

對(duì)8名多發(fā)性骨髓瘤患者靜脈給予本品1.3mg/m²，最大血藥濃度中值為509ng/mL (范圍109-1300ng/mL) ，肌酐清除率為31-169mL/min。對(duì)晚期惡性腫瘤患者給予本品1.45-2.00mg/m²，首劑量后的平均消除半衰期為9-15小時(shí)。作為單藥，推薦劑量的硼替佐米在多發(fā)性骨髓瘤患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)尚不完全明確。分布尚未對(duì)推薦劑量的硼替佐米在多發(fā)性骨髓瘤患者體內(nèi)的分布容積進(jìn)行研究。濃度為100-1000ng/mL時(shí)，硼替佐米與人體血漿蛋白的平均結(jié)合率為83%。代謝利用人體肝微粒體和互補(bǔ)脫氧核糖核酸(cDNA)表達(dá)的細(xì)胞色素P450同工酶進(jìn)行的體外研究顯示，硼替佐米主要通過(guò)細(xì)胞色素P450酶系的3A4、2C19和1A2酶氧化代謝，少量經(jīng)2D6和2C9代謝。主要代謝途徑是去硼酸化，形成2個(gè)去硼酸化代謝物，再通過(guò)羥基化形成幾個(gè)代謝產(chǎn)物。去硼酸化的硼替佐米代謝產(chǎn)物無(wú)抑制26S蛋白酶體的活性。

8名患者給藥后10-30分鐘的血漿數(shù)據(jù)顯示，血漿中代謝產(chǎn)物的濃度比原形藥物低。消除尚未對(duì)硼替佐米在人體內(nèi)的消除途徑進(jìn)行研究。特殊人群 年齡、性別和人種：尚未就年齡、性別和人種對(duì)硼替佐米藥代動(dòng)力學(xué)影響進(jìn)行評(píng)價(jià)。 肝功能損害的患者：尚未進(jìn)行對(duì)肝功能損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究。 腎功能損害的患者：在一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究中，不同程度的腎功能損害患者按肌肝清除 率 (CrCL) 分組：正常 (CrCL≥60mL/分鐘/1.73 m²，n=12)，輕度 (CrCL=40-59mL/分鐘/1.73m2，n=10)，中度 (CrCL=20-39mL/分鐘/1.73 m²，n=9) 和重度 (CrCL＜20mL/分鐘/1.73 m²，n=3)。本研究包括需透析且在透析結(jié)束后再給予本品的患者8例。本品靜脈的劑量為0.7～1.3mg/ m²，每周2次。本品的暴露量 (劑量一標(biāo)準(zhǔn)化AUC和Cmax)在各組中有可比性。

臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥^[2]

本品用于多發(fā)性骨髓瘤患者的治療，此患者在使用本品前至少接受過(guò)兩種治療，并在最近一次治療中病情還在進(jìn)展。本品的有效性基于它的有效率。尚無(wú)臨床對(duì)照試驗(yàn)證明其臨床利益，如對(duì)存活率的改善。

不良反應(yīng)^[2]

治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床試驗(yàn)總結(jié)在三項(xiàng)臨床研究中評(píng)價(jià)了本品在推薦劑量1.3mg/ m²下的療效和安全性，包括一項(xiàng)隨機(jī)的地塞米松對(duì)照3期試驗(yàn) (M34101-039)，治療669例1-3線治療后復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者；一項(xiàng)單臂、開放性、多中心的2期試驗(yàn)，治療202例曾接受過(guò)2線治療且近期發(fā)現(xiàn)病情惡化的患者 (M34100-025)；一項(xiàng)評(píng)價(jià)本品劑量-反應(yīng)的2期臨床試驗(yàn)，治療病情惡化或復(fù)發(fā)或接受過(guò)本品1.0mg/m²或1.3mg/m²1線治療的復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者 (M34100-024)。

本品在套細(xì)胞淋巴瘤患者中的總體安全性與在多發(fā)性骨髓瘤患者中觀察到的相似。在上述兩類患者群中明顯的區(qū)別為：雖然套細(xì)胞淋巴瘤患者出現(xiàn)外周神經(jīng)病變、皮疹和瘙癢的報(bào)告率高于多發(fā)性骨髓瘤患者，但多發(fā)性骨髓瘤患者出現(xiàn)血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血、惡心、嘔吐和發(fā)熱報(bào)告率高于套細(xì)胞淋巴瘤患者。上市后經(jīng)驗(yàn)依據(jù)全球上市后本品的用藥經(jīng)驗(yàn)，自發(fā)報(bào)告的不良反應(yīng)列于表4中。不良反應(yīng)根據(jù)發(fā)生頻率分為：很常見(jiàn)(＞1/10)；常見(jiàn)（＞1/100，且1/10）；少見(jiàn)(＞1/1000，且＜1/100)；罕見(jiàn)(＞1/10000，且＜1/1000)；極罕見(jiàn)(＜1/10000，包括個(gè)別病例)。如下自發(fā)報(bào)告的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)并不能精確評(píng)價(jià)在臨床試驗(yàn)和流行病學(xué)研究中得出的發(fā)生率。并不代表臨床試驗(yàn)或流行病學(xué)研究中所示的真實(shí)發(fā)生率。

藥物相互作用^[2]

體外和動(dòng)物離體研究顯示，硼替佐米是細(xì)胞色素P450(CYP)酶系1A2、2C9、2C19、2D6和3A4的弱抑制劑。由于CYP2D6對(duì)硼替佐米代謝的作用有限(7%)，故可以預(yù)期慢代謝表型CYP2D6不會(huì)影響硼替佐米的整體分布。在一項(xiàng)藥物相互作用的研究中，評(píng)價(jià)了酮康唑 (CYP3A4強(qiáng)效抑制劑) 對(duì)硼替佐米的作用，12例患者的數(shù)據(jù)結(jié)果顯示硼替佐米AUC平均值增加了35%。因此，當(dāng)硼替佐米與CYP3A4抑制劑 (如：酮康唑、利托那韋) 合用時(shí)應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行密切的監(jiān)測(cè)。

在一項(xiàng)藥物相互作用的研究中，評(píng)價(jià)了奧美拉唑 (CYP2C19強(qiáng)效抑制劑) 對(duì)硼替佐米的作用，17例患者的數(shù)據(jù)結(jié)果顯示其對(duì)硼替佐米的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯影響。在一項(xiàng)藥物相互作用的研究中，評(píng)價(jià)了苯丙氨酸氮芥和強(qiáng)的松聯(lián)合療法對(duì)硼替佐米的作用，21例患者的數(shù)據(jù)結(jié)果顯示硼替佐米AUC平均值增加了17%。此結(jié)果被認(rèn)為無(wú)臨床相關(guān)性。在臨床試驗(yàn)中，有糖尿病患者口服降糖藥后出現(xiàn)低血糖癥和高血糖癥的報(bào)道。在使用本品治療時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)口服抗糖尿病藥患者的血糖水平，并注意調(diào)節(jié)抗糖尿病藥的劑量。告知患者應(yīng)謹(jǐn)慎合用可能會(huì)引起周圍神經(jīng)病變的藥物 (如胺碘酮、抗病毒藥、異煙肼、呋喃妥因或他汀類) 及引起血壓降低的藥物。

主要參考資料

[1] CN201810857550.3 一種硼替佐米的純化方法

[2] 注射用硼替佐米