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氨磷汀是一種廣譜的細(xì)胞保護(hù)劑，最早由美國(guó)Walter Reed陸軍醫(yī)藥研究所在20世紀(jì)60年代篩選出來(lái)，是具有高效抗輻射作用和使用安全的輻射防護(hù)劑，直到現(xiàn)在一直沿用當(dāng)時(shí)該研究所所使用的代號(hào)即WR-2721。目前在臨床上被應(yīng)用于用于減輕放化療期間輻射及藥物引起的毒副反應(yīng)，并且在1996年經(jīng)FDA批準(zhǔn)為第一個(gè)細(xì)胞保護(hù)劑。氨磷汀是有機(jī)磷酸化的胺硫基前藥，在正常組織中被堿性磷酸酯酶水解為活性代謝產(chǎn)物，代號(hào)為WR-1065，它可以清除因輻射或藥物化療期間產(chǎn)生的自由基，從而保護(hù)正常細(xì)胞，并且不會(huì)顯著影響所聯(lián)用藥物的治療效果。
目前，本技術(shù)領(lǐng)域中有大量有關(guān)制備氨磷汀的文獻(xiàn)，方法大致包括以下:最早文獻(xiàn)(J Med Chem: 1969，12 (2):236-43)報(bào)道其合成是通過(guò)環(huán)氧乙烷與1,3-丙二胺反應(yīng)得到N-羥乙基-1，3-丙二胺，再經(jīng)一步溴化得到N-溴乙基-1，3-丙二胺的雙氫溴酸鹽，N-溴乙基-1，3-丙二胺的雙氫溴酸鹽與硫代磷酸鈉在極性非質(zhì)子溶劑DMF為促進(jìn)劑下反應(yīng)后加入大量的甲醇析晶得到產(chǎn)物，總收率29.4%。該路線收率低，并且步驟多，藥用氨磷汀需要對(duì)DMF殘留需控制。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)如曾童壽，李魯，胺烷基硫代磷酸化合物的合成，藥學(xué)學(xué)報(bào):1981，16(4):303-305以及李家明，抗輻射藥氨磷汀合成工藝的研究，安徽化工:2000(2):17-19也相繼報(bào)道了此條合成路線，不同的是最后制備氨磷汀反應(yīng)中曾童壽等采用的是通過(guò)在DMSO為促進(jìn)劑作用下反應(yīng)，需要加入3.4倍反應(yīng)物N-溴乙基-1，3-丙二胺的雙氫溴酸鹽質(zhì)量的甲醇到反應(yīng)體系中，作為析晶劑使氨磷汀產(chǎn)物析出，李家明等采用的是加入3.0倍反應(yīng)物N-溴乙基-1，3-丙二胺的雙氫溴酸鹽質(zhì)量的乙醇為析晶劑使產(chǎn)物氨磷汀析出。
近些年來(lái)，專利CN2011104318448直接以N-羥乙基-1，3-丙二胺為原料經(jīng)溴化得到N-溴乙基-1，3-丙二胺的雙氫溴酸，再與與硫代磷酸鈉在碘化鉀溶液中縮合得到氨磷汀，但是后處理需要在低溫0~5°C下加入乙醇析晶。專利CN200810146538.8直接通過(guò)一步N-溴乙基-1，3-丙二胺的雙氫溴酸與硫代磷酸鈉反應(yīng)，加入1.0~2.8倍量反應(yīng)物溴鹽質(zhì)量的DMSO的促進(jìn)下，不用低級(jí)醇進(jìn)行析晶得到產(chǎn)品。專利US2006042761在以DMF為促進(jìn)劑下加入甲醇為析晶劑，粗品經(jīng)至少一種離子交換樹(shù)脂柱或一種活性炭柱得到純化，操作復(fù)雜。
可以看出以上方法最后一步都是涉及ω-(氨烷基氨基)烷基鹵進(jìn)行磷硫?；玫桨绷淄?，但是反應(yīng)體系都要求是極性非質(zhì)子溶劑。而此類極性非質(zhì)子溶劑如DMS0、DMF沸點(diǎn)很高，很難回收循環(huán)利用；此外，此類溶劑不是常規(guī)綠色溶劑，對(duì)環(huán)境有一定的污染，關(guān)鍵是氨磷汀產(chǎn)品中殘留高沸點(diǎn)溶劑需要控制。相關(guān)文獻(xiàn)方法純化后的純品所達(dá)到的標(biāo)準(zhǔn)參差不一，除專利CN200810146538.8提及達(dá)到USP29版要求外，未見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)和專利報(bào)道精制氨磷汀所達(dá)到的質(zhì)量。[0006] 本發(fā)明直接以N-溴乙基-1，3-丙二胺與硫代磷酸鈉反應(yīng)，以低碳醇類為促進(jìn)劑，尤其以低沸點(diǎn)的甲醇、乙醇等為促進(jìn)劑，反應(yīng)結(jié)束后不經(jīng)處理直接過(guò)濾得到產(chǎn)品，經(jīng)重結(jié)晶后達(dá)到藥用注射劑標(biāo)準(zhǔn)。操作簡(jiǎn)便、氨磷汀產(chǎn)品不含高沸點(diǎn)溶劑殘留，質(zhì)量高，溶劑可循環(huán)、綠色環(huán)保、能源節(jié)省的特點(diǎn)，這對(duì)于降低成本，保護(hù)環(huán)境具有重要意義。
因此，本發(fā)明提供了一種綠色可循環(huán)的清潔工藝，其特點(diǎn)是滴加綠色溶劑醇類，尤其以低沸點(diǎn)的甲醇為助劑，操作簡(jiǎn)便、溶劑可循環(huán)、綠色環(huán)保高效、便于提純，提純后的氨磷汀不含聞沸點(diǎn)溶劑殘留，質(zhì)量得到提聞。
本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn):
一種綠色三水氨磷汀的制備方法，在水溶液中，N-溴乙基-1，3-丙二胺雙氫溴酸鹽與硫代磷酸鈉的質(zhì)量百分比為10-70%，兩者的摩爾比在1:0.8~1.2，優(yōu)選為1:0.95~1.05 ;低碳醇或多元醇為促進(jìn)劑，反應(yīng)溫度為5-60°C，優(yōu)選溫度15~35°C，反應(yīng)時(shí)間為1.0~5.0小時(shí)。直接過(guò)濾得到三水氨磷汀的粗品；對(duì)三水氨磷汀的粗品經(jīng)兩次重結(jié)晶提純，得到藥用三水氨磷汀。
所述的促進(jìn)劑用量為所用純化水的0.10~10.0，所述的純化水是水溶液中所用水。
所述的促進(jìn)劑為低級(jí)醇是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇及其混合，多元醇是1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、一縮二乙二醇或二縮乙二醇。
所述重結(jié)晶純化中用的溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇或者它們的混合溶液，優(yōu)選粗品經(jīng)甲醇一次重結(jié)晶、經(jīng)乙醇二次重結(jié)晶。
具體步驟如下:
①在5-60°C下，將反應(yīng)物N-溴乙基-1，3-丙二胺雙氫溴酸鹽與硫代磷酸鈉按1.0:0.8~1.2比例溶解于水中，加入低碳醇或多元醇促進(jìn)劑，結(jié)束反應(yīng)后冷卻，過(guò)濾得到氨磷汀粗品。
②將步驟I中固液分離得到的透明液體常壓蒸餾，回收甲醇，重復(fù)使用。將步驟I及步驟2中的粗品進(jìn)行一次重結(jié)晶提純，將粗品氨磷汀溶解到其重量的2.0~3.5倍的水中，活性炭脫色過(guò)濾后，加入低碳醇(分別為甲醇、乙醇、異丙醇及其混合溶液)或丙酮(丙酮及其上述醇類的混合溶液)，析出產(chǎn)品。
③將步驟2中的粗品進(jìn)行二次重結(jié)晶提純，將氨磷汀溶解到其重量的2.0~3.5倍的水中，然后加入乙醇，析出三水合氨磷汀，其純度>99.5%，硫醇含量〈0.1%，其它有關(guān)物質(zhì)〈0.1%，總雜質(zhì)〈0.3%。
本發(fā)明以甲醇為促進(jìn)劑，溶劑可循環(huán)、綠色環(huán)保、能源節(jié)省、便捷提純的特點(diǎn)。
以甲醇為促進(jìn)劑合成氨磷汀粗品詳細(xì)制備步驟如下:
取純化水140g、N-溴乙基-1，3-丙二胺雙氫溴酸鹽68.0g (0.2mol)、硫代磷酸鈉75.2g(0.19mol)為原料依次加入到250mL三口燒瓶中，攪拌溶解，控制溫度不超過(guò)35°C。勻速滴加150g甲醇，反應(yīng)3.5h后降溫，用冷凍鹽水降至0°C時(shí)，停止攪拌，靜放隔夜。第二天減壓抽濾，干燥，稱重得氨磷汀粗品36.38g，經(jīng)USP35版方法，采用外標(biāo)法測(cè)得主體含量大于96.00%.