2188-68-3 / Autophagy |治療肥胖的潛在小分子化合物石蒜堿可用于治療代謝性疾病

2020年5月20日，中國(guó)藥科大學(xué)徐曉軍和李萍教授團(tuán)隊(duì)在《Autophagy》(2019 IF:11.059)發(fā)表題為“Discovery of apotent SCAP degrader that ameliorates HFD-induced obesity, hyperlipidemia andinsulin resistance via an autophagy-independent lysosomal pathway”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)了石蒜堿可以作為一種潛在的降脂小分子化合物，它可以激活SMAILD信號(hào)通路，促進(jìn)SCAP蛋白降解并抑制脂質(zhì)生成從而改善脂質(zhì)紊亂而引起的一些并發(fā)癥。

DOI：10.1080/15548627.2020.1757955

圖片來(lái)源：文章截圖

脂質(zhì)紊亂引起的代謝綜合征的治療可以通過(guò)減少脂質(zhì)合成來(lái)輔助，調(diào)節(jié)脂質(zhì)生物合成的核心分子是一組被稱為SREBF/SREBPs的轉(zhuǎn)錄因子，包括三種具有不同但重疊功能的亞型(SREBF1a、SREBF1c和SREBF2)，合成后的SREBFs以前體形式存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。在膽固醇存在的情況下，SCAP是一種ER到高爾基體的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，它發(fā)生構(gòu)象變化，并通過(guò)與INSIG1（胰島素誘導(dǎo)的基因1）形成復(fù)合物而在ER中保留SREBFs。當(dāng)膽固醇水平下降時(shí)，INSIG1從SCAP-SREBFs復(fù)合體解離，從而使復(fù)合體遷移到高爾基體，在那里SREBF被MBTPS1和MBTPS2切割。

SREBPs以無(wú)活的形式存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）中，當(dāng)膽固醇含量減少，SREBP裂解激活蛋白（SCAP）會(huì)與SREBPs形成復(fù)合物，在COPII小泡的作用下，將SREBPs運(yùn)送至高爾基體。SREBPs在高爾基體上被site-1蛋白酶(S1P)和site-2蛋白酶(S2P)切割出具有活性形式的N端。成熟的SREBPs入核，從而調(diào)控下游相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。當(dāng)膽固醇含量增多，ER上的INSIG1會(huì)將SCAP-SREBPs復(fù)合物固定在ER上，從而阻礙SREBPs的轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制下游基因的表達(dá)。

該研究通過(guò)高通量篩選以及其他技術(shù)手段得到一個(gè)靶向作用于SCAP的小分子藥物——石蒜堿。在體內(nèi)外對(duì)石蒜堿降脂功效進(jìn)行了評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)其既不會(huì)引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，也沒(méi)有激活LXR，同時(shí)還可以改善高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖，高血脂，脂肪肝炎和胰島素抵抗。從分子水平對(duì)該機(jī)制進(jìn)行探究后，發(fā)現(xiàn)SCAP的降解是一種自噬非依賴的溶酶體降解途徑。在石蒜堿的作用下，SCAP會(huì)與SQSTM1/p62結(jié)合進(jìn)而遷移到溶酶體中降解。該降解途徑被命名為SMAILD(SQSTM1/p62 mediated autophagy-independent lysosomaldegradation）。也就是說(shuō)，通過(guò)SMAILD途徑抑制SCAP可以用作治療代謝性疾病的有效治療策略。

Schematic diagram of lycorine.

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據(jù)悉，該文章第一作者為博士后鄭祖國(guó)和碩士研究生朱思彤，徐曉軍及李萍教授為本文的共同通訊作者。