33125-97-2 / 依托咪酯應(yīng)用于靜脈麻醉的安全性、有效性、實(shí)用性新進(jìn)展

依托咪酯于1964年合成，1972年被用于臨床后，很快由于它的理想藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)即對(duì)心血管血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、呼吸抑制小、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦保護(hù)的良好影響變得流行。這些優(yōu)點(diǎn)使它被用于兒童和成年人的麻醉誘導(dǎo)和維持。自從上世紀(jì)80年代以來，有了依托咪酯抑制腎上腺皮質(zhì)功能的臨床報(bào)道。依托咪酯可引起可逆性、劑量依賴的腎上腺皮質(zhì)抑制，是通過抑制1-1β羥化酶實(shí)現(xiàn)的，這種酶是一種在線粒體中把膽固醇轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)醇的重要酶。

20世紀(jì)90年代，對(duì)于依托咪酯作用位點(diǎn)以及副作用的研究更加深入；注射痛、淺表性靜脈炎、肌顫、惡心嘔吐等副作用相繼被發(fā)現(xiàn)；此后，與依托咪酯有了風(fēng)險(xiǎn)和收益率的比較，人們對(duì)于依托咪酯的應(yīng)用開始持不同觀點(diǎn)。最近幾年，隨著對(duì)依托咪酯更加深入的研究，依托咪酯的應(yīng)用領(lǐng)域也更加寬廣，副作用及抑制副作用的方法也更加明晰。

1.依托咪酯的藥理學(xué)

1.1結(jié)構(gòu)和作用位點(diǎn)

依托咪酯是一種包含咪唑基的羧化物。這不同于任何一種靜脈麻醉誘導(dǎo)藥。這種麻醉藥物的效應(yīng)包含催眠、遺忘、抑制疼痛反應(yīng)。依托咪酯的專屬作用位點(diǎn)是γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，GABA）A型（GABAA）受體，而依托咪酯的作用原理主要增強(qiáng)位點(diǎn)對(duì)GABA遞質(zhì)的親和力。

不同濃度的依托咪酯對(duì)GABAA受體具有兩種效應(yīng)：依托咪酯介導(dǎo)調(diào)節(jié)GABA的激活和直接激活。GABA激活：在臨床劑量相關(guān)濃度，依托咪酯通過激動(dòng)劑正向調(diào)節(jié)GABAA受體活性。在依托咪酯的作用下，較低濃度的GABA便能激活GABA受體。在超過臨床劑量時(shí)，依托咪酯直接作用于GABAA受體通道或GABA變異通道，即使在沒有GABA的情況下，也可以產(chǎn)生類似GABA的活性，這種激活稱為直接激活。

這一特性在靜脈麻醉藥中只有依托咪酯具備。依托咪酯結(jié)構(gòu)式中包含一個(gè)咪唑環(huán)，而這可能與腎上腺類固醇生成酶相互作用。其抑制腎上腺皮質(zhì)醇的合成通過阻斷1-1β羥化酶實(shí)現(xiàn)。此外，依托咪酯能夠激發(fā)擬交感活動(dòng)的α-2B腎上腺素能受體，而在注射過程中保持血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定;同時(shí)也對(duì)瞬時(shí)感受A1（transientreceptor potentialA1，TRPA1）陽離子通道（負(fù)責(zé)感受靜脈注入的疼痛作用的通路）進(jìn)行激活。

1.2藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)依托

咪酯主要的劑型為水劑和脂肪乳劑，脂肪乳劑因其更小的臨床副作用而更為流行。依托咪酯誘導(dǎo)期間，丘腦皮質(zhì)神經(jīng)束經(jīng)歷了抑制與興奮的平衡轉(zhuǎn)變，所以會(huì)偶發(fā)肌痙攣。單次給予依托咪酯后，蘇醒迅速。由于依托咪酯迅速被水解，產(chǎn)物為沒有藥理學(xué)作用的復(fù)合物；所以，應(yīng)用依托咪酯幾乎沒有藥物的殘留或蓄積效應(yīng)。血漿中對(duì)依托咪酯的清除可以用開放三室模型來描述。初始分布半衰期為2.7min，再分布半衰期為29min，消除半衰期為2.9~5.3h。依托咪酯的肝臟清除率高。作用到不同效應(yīng)室的消除半衰期不同，這就導(dǎo)致了不同效應(yīng)室持續(xù)效能的時(shí)間不同，如鎮(zhèn)靜和催眠持續(xù)時(shí)間大約為8min，而腎上腺皮質(zhì)的抑制持續(xù)時(shí)間大約為48h，也有學(xué)者認(rèn)為，腎上腺皮質(zhì)的抑制作用會(huì)持續(xù)到72h。

2.依托咪酯在臨床上的應(yīng)用

2.1麻醉的快速誘導(dǎo)與麻醉維持

麻醉的快速誘導(dǎo)被用于麻醉、危重癥監(jiān)護(hù)和突發(fā)醫(yī)療事件等情況，目的是迅速誘導(dǎo)，使患者喪失意識(shí)，減輕插管反射，進(jìn)行氣道保護(hù)和通氣支持。由于大多數(shù)需要進(jìn)行麻醉快速誘導(dǎo)的患者往往有器官功能紊亂。所以，麻醉的快速誘導(dǎo)對(duì)麻醉藥品有兩點(diǎn)要求：能立刻起效和血流動(dòng)力學(xué)相對(duì)穩(wěn)定。因?yàn)檎T導(dǎo)后的低血壓和術(shù)后的住院時(shí)間延長以及病死率的上升都是相關(guān)的。這樣，在特殊人群（如老年人、心血管高?；颊撸┲校劳羞漉ハ啾扔诒捶痈鼙蝗藗兘邮?。

有學(xué)者認(rèn)為，在嚴(yán)重創(chuàng)傷狀態(tài)下，應(yīng)用依托咪酯導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能不全會(huì)增加患者的副作用發(fā)生率或病死率。Jabre等做了依托咪酯多中心隨機(jī)對(duì)照的單盲研究試驗(yàn)，研究對(duì)象絕大多數(shù)都是創(chuàng)傷、敗血癥患者。在656例重癥患者中，都需要鎮(zhèn)靜以滿足緊急插管。

鎮(zhèn)靜用藥分別是氯胺酮和依托咪酯。盡管依托咪酯組有更高的腎上腺功能不全發(fā)生率，但就插管條件、后續(xù)的器官衰竭評(píng)分、嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件或急救應(yīng)用誘導(dǎo)藥物28d的病死率來看，依托咪酯和氯胺酮沒有明顯的不同。單次靜脈注射依托咪酯的誘導(dǎo)劑量是0.2~0.3mg/kg，一個(gè)體循環(huán)后可以出現(xiàn)意識(shí)喪失，大約為100s。隨后可以按照5~20μg·kg-1·min-1的泵速維持。單次誘導(dǎo)劑量的作用時(shí)間與劑量呈直線相關(guān)。依托咪酯多次給藥或輸注后仍可迅速蘇醒。

依托咪酯6.5mg/kg經(jīng)直腸給藥可用于兒童的麻醉誘導(dǎo)，4min即可產(chǎn)生催眠作用。而血流動(dòng)力學(xué)沒有明顯變化，蘇醒較為迅速。麻醉維持可用多種輸注方法。如血漿濃度靶控輸注（targetcontrolledinfusion，TCI）和恒速輸注。達(dá)到催眠所需的血藥濃度為300~500μg/L。以恒速輸注為例：先以100μg·kg-1·min-1速度快速輸注10min，然后以10μg·kg-1·min-1持續(xù)輸注?；颊咛K醒前10min停止輸注。另有研究顯示，持續(xù)輸注時(shí)，注射痛、肌顫、靜脈炎的發(fā)生率均會(huì)降低。

2.2程序鎮(zhèn)靜

程序鎮(zhèn)靜是指應(yīng)用最小的侵害性干涉來獲得鎮(zhèn)靜和一定程度的鎮(zhèn)痛效果。因此，相對(duì)于通常插管時(shí)的順序誘導(dǎo)，程序鎮(zhèn)靜對(duì)于有心血管循環(huán)或呼吸系統(tǒng)有高風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行干預(yù)，因能夠降低應(yīng)激反應(yīng)而更被人青睞。在內(nèi)鏡治療、血管介入及小兒或不能配合的患者的醫(yī)學(xué)成像領(lǐng)域中，依托咪酯的使用可以減輕患者的應(yīng)激反應(yīng)。這在血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，尤其是低血壓的患者中將尤其受益。理想的程序鎮(zhèn)靜劑具有鎮(zhèn)靜、陣痛及低的呼吸、循環(huán)抑制的特點(diǎn)。依托咪酯沒有鎮(zhèn)痛的功能，所以臨床上應(yīng)用依托咪酯程序鎮(zhèn)靜時(shí)需輔以阿片類鎮(zhèn)痛藥。在急診室中成年人使用依托咪酯的鎮(zhèn)靜效果較丙泊酚有更小的呼吸抑制等副作用。

兒童中使用依托咪酯作程序鎮(zhèn)靜時(shí)，比起咪達(dá)唑侖有更短的蘇醒時(shí)間；比起丙泊酚，血流動(dòng)力學(xué)更加穩(wěn)定。國內(nèi)有學(xué)者認(rèn)為TCI依托咪酯0.3~0.4mg/L時(shí)，鎮(zhèn)靜深度適中、循環(huán)平穩(wěn)、沒有呼吸抑制，可以較好地應(yīng)用于臨床深度鎮(zhèn)靜。

2.3依托咪酯與休克、敗血癥

在2014年的一份大數(shù)量的回顧性隊(duì)列分析中，把成年人中有敗血癥、膿毒血癥、感染性休克的ICU患者作為研究對(duì)象，把院內(nèi)病死率作為主要的終末考察指標(biāo)。結(jié)果表明，1102例患者中，接受單次劑量的依托咪酯麻醉誘導(dǎo)的患者，與應(yīng)用其他靜脈誘導(dǎo)藥物的患者相比，沒有顯現(xiàn)更高的ICU或院內(nèi)病死率，沒有增加血管活性藥物的用量，沒有增加機(jī)械通氣的時(shí)長，也沒有增加住院的天數(shù)。退一步說，應(yīng)用依托咪酯的患者一開始生命狀態(tài)大多十分危重，盡管沒有指南推薦使用依托咪酯，臨床工作者傾向選擇依托咪酯誘導(dǎo)插管，而這就可能產(chǎn)生了統(tǒng)計(jì)學(xué)中的選擇偏倚。即在插管誘導(dǎo)時(shí)依托咪酯的患者條件要更為嚴(yán)峻。應(yīng)用依托咪酯的這類患者，其死亡的原因多歸于多種臟器功能衰竭。所以，盡管存在著爭(zhēng)議，但事實(shí)上依托咪酯在休克患者中的應(yīng)用仍可作為最佳選擇之一。

2.4依托咪酯與心外手術(shù)

在心血管疾病的患者中，依托咪酯因其對(duì)心臟、循環(huán)血管較小的抑制作用而備受青睞。鑒于其對(duì)于腎上腺皮質(zhì)功能的抑制，不建議誘導(dǎo)時(shí)的劑量超過0.3mg/kg。最近幾十年研究中，在心肺轉(zhuǎn)流中、低溫以及血液稀釋等條件下，依托咪酯對(duì)心肌的抑制主要是劑量依賴的心肌收縮力的改變。在離體心肌的實(shí)驗(yàn)中，只有在依托咪酯遠(yuǎn)大于臨床使用量時(shí)才會(huì)使心肌張力下降。

對(duì)有心臟并發(fā)癥的患者（如充血性心力衰竭、心肌梗死、卒中、心室收縮或舒張功能紊亂、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、肺動(dòng)脈高壓、腎功能不全、老年患者），依托咪酯對(duì)于維持血流動(dòng)力學(xué)相對(duì)恒定十分必要，可減少圍手術(shù)期不良事件的發(fā)生。血壓較低時(shí)，術(shù)后的病死率、住院時(shí)間等均向惡性方向發(fā)展。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究表明，在66例主動(dòng)脈狹窄的患者中，與依托咪酯比較，丙泊酚需要更多的去氧腎上腺素來進(jìn)行血壓過低的干預(yù)治療。另一份小樣本的隨機(jī)試驗(yàn)中，依托咪酯在冠狀動(dòng)脈手術(shù)中誘導(dǎo)時(shí)引起血壓下降的程度要低于丙泊酚。以上所示，依托咪酯對(duì)于心臟手術(shù)的誘導(dǎo)相對(duì)于其他種類的靜脈麻醉藥物有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

2.5依托咪酯與其他手術(shù)

在顱內(nèi)，通過直接的收縮血管機(jī)制，依托咪酯降低了顱內(nèi)壓、大腦的血流速率以及氧的代謝率。李冰和戴體俊證明了插管時(shí)，依托咪酯引起的大腦中動(dòng)脈血流速率波動(dòng)的抑制較丙泊酚和地佐辛弱。依托咪酯的誘導(dǎo)劑量導(dǎo)致自主呼吸出現(xiàn)不適的情況也較其他靜脈麻醉藥少，其在誘導(dǎo)時(shí)產(chǎn)生的潮氣量減低由呼吸頻率加快所代償，而其低組胺釋放風(fēng)險(xiǎn)使其在一些呼吸系統(tǒng)疾病患者的誘導(dǎo)方面有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。在內(nèi)鏡下逆行胰腺管造影術(shù)（endoscopic retrogradecholangio-pancreatography，ERCP）中，依托咪酯的使用與丙泊酚比較，在鎮(zhèn)靜效果和呼吸抑制的發(fā)生率上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

另外，一些短小的手術(shù)（如無痛人工流產(chǎn)手術(shù)、內(nèi)鏡檢查、膀胱鏡檢查等）因依托咪酯具有的給藥方法簡(jiǎn)單、快速起效、效應(yīng)持續(xù)時(shí)間短、注射后血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定等特點(diǎn)而順利實(shí)施。

3.依托咪酯的副作用

3.1腎上腺皮質(zhì)功能不全

依托咪酯的最大副作用是短暫的腎上腺皮質(zhì)合成抑制。20世紀(jì)80年代，在志愿者和手術(shù)患者的前瞻性對(duì)照研究中，人們證實(shí)了依托咪酯對(duì)腎上腺皮質(zhì)抑制的這一副作用，即使使用一次也能產(chǎn)生。在20世紀(jì)末，研究者們未曾應(yīng)用依托咪酯進(jìn)行麻醉維持。21世紀(jì)初，有學(xué)者對(duì)依托咪酯的麻醉維持進(jìn)行了研究，同時(shí)對(duì)皮質(zhì)醇抑制程度進(jìn)行了監(jiān)測(cè)，得出了“依托咪酯抑制腎上腺皮質(zhì)功能，但在24h內(nèi)腎上腺皮質(zhì)即恢復(fù)對(duì)促腎上腺皮質(zhì)激素的反應(yīng)。TCI依托咪酯可安全用于無腎上腺皮質(zhì)功能低下患者的全憑靜脈麻醉”的結(jié)論。在此之后，李優(yōu)春和王志萍研究得出了“依托咪酯對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能的抑制是短暫的，可安全地用于4h內(nèi)無腎上腺皮質(zhì)功能不全患者的全身麻醉維持”的結(jié)論。

最近幾年，應(yīng)用TCI依托咪酯技術(shù)在一些手術(shù)中體現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)：TCI依托咪酯聯(lián)合瑞芬太尼應(yīng)用于老年手術(shù)患者的麻醉誘導(dǎo)，較傳統(tǒng)麻醉方法效果更好，并能縮短患者的蘇醒時(shí)間，減輕患者蘇醒時(shí)的痛苦；依托咪酯可用于腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者的全身麻醉誘導(dǎo)和維持。用于麻醉誘導(dǎo)時(shí)維持血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)優(yōu)于丙泊酚。研究表明依托咪酯對(duì)腎上腺皮質(zhì)抑制的潛在能力要遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過麻醉效能。達(dá)到腎上腺皮質(zhì)功能的抑制，需要的血漿濃度為10μg/L，然而達(dá)到鎮(zhèn)靜催眠效果，需要的血漿濃度為200μg/L以上。由于依托咪酯經(jīng)肝臟微粒體酶系統(tǒng)水解為無活性的物質(zhì)。它的鎮(zhèn)靜催眠作用和對(duì)腎上腺皮質(zhì)抑制作用可能因肝臟微粒體活性受損或肝衰竭而受到影響。

3.2依托咪酯與肌陣攣

研究指出依托咪酯引發(fā)的肌陣攣并非起源于癲癇灶，而是大腦皮質(zhì)下脫抑制所致，肌陣攣發(fā)生時(shí)，神經(jīng)系統(tǒng)檢查并未見異常。也有研究發(fā)現(xiàn)，依托咪酯作用于受體，抑制中樞神經(jīng)網(wǎng)狀激活系統(tǒng)，表現(xiàn)為皮質(zhì)下不被抑制，即在皮質(zhì)下活動(dòng)抑制前，皮質(zhì)活動(dòng)已經(jīng)被抑制。而丘腦皮質(zhì)神經(jīng)束經(jīng)歷了抑制與興奮的平衡轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致肌陣攣的發(fā)生。小劑量非去極化型肌松藥、咪達(dá)唑侖、瑞芬太尼、硫酸鎂或預(yù)先給予小劑量的依托咪酯0.03mg/kg、芬太尼和利多卡因均可減輕依托咪酯的肌陣攣發(fā)生率。

而國外有學(xué)者比較了以上幾種依托咪酯抑制肌陣攣的方法，認(rèn)為預(yù)先給予小劑量的依托咪酯抑制肌陣攣的發(fā)生最好。李志高等認(rèn)為一定濃度的羥考酮可抑制中老年患者全身麻醉誘導(dǎo)期依托咪酯所致肌陣攣。

3.3依托咪酯與認(rèn)知功能障礙

依托咪酯對(duì)于不同年齡人群的使用影響可能是不盡相同的?？娀刍鄣妊芯堪l(fā)現(xiàn)以依托咪酯為主的全憑靜脈麻醉對(duì)老年患者腹部手術(shù)血流動(dòng)力學(xué)及早期術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率與丙泊酚差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。蔡立松等認(rèn)為“在老年患者中使用依托咪酯進(jìn)行麻醉，能有效改善患者認(rèn)知功能，降低腦氧代謝，對(duì)患者大腦發(fā)揮保護(hù)作用”。然而在小兒應(yīng)用中，依托咪酯可能會(huì)導(dǎo)致不同程度的認(rèn)知功能障礙。

謝景遠(yuǎn)等發(fā)現(xiàn)“在應(yīng)用依托咪酯全憑靜脈麻醉1~3歲患兒中，術(shù)后早期出現(xiàn)不同程度可逆的認(rèn)知功能下降，而在術(shù)后3個(gè)月內(nèi)患兒的認(rèn)知功能能自行恢復(fù)”。所及，依托咪酯對(duì)認(rèn)知功能的影響還需要進(jìn)一步研究。

3.4依托咪酯的其他副作用

依托咪酯有一定的惡心嘔吐發(fā)生率，依托咪酯的脂質(zhì)乳劑引起術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生率與丙泊酚相同。有報(bào)道稱，依托咪酯合用芬太尼可增加惡心嘔吐的發(fā)生率。依托咪酯注射48~72h后，注射的靜脈可發(fā)生淺表性血栓性靜脈炎，單獨(dú)通過較細(xì)（21G）的靜脈留置針給藥時(shí)發(fā)生率可以達(dá)到20%。注射痛的發(fā)生率與丙泊酚相類似，在依托咪酯使用前，事先給予20~40mg的利多卡因基本上可以消除疼痛。選用管徑較粗的外周靜脈或中心靜脈給藥或術(shù)前給予苯二氮類藥物也可以減輕疼痛發(fā)生率。另外，依托咪酯也能增強(qiáng)非去極化肌松藥的神經(jīng)肌接頭阻滯作用。

4.小結(jié)

依托咪酯從問世以來就有其鮮明的臨床優(yōu)勢(shì)，因其誘導(dǎo)迅速，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，幾乎無藥物殘留等優(yōu)勢(shì)廣泛應(yīng)用于臨床。但不可否認(rèn)，它也有一定的臨床副作用，而這些副作用一定程度上阻礙了依托咪酯的臨床應(yīng)用。隨著研究的更加深入，副作用通過一些辦法可以在一定程度上進(jìn)行彌補(bǔ)，這就使依托咪酯的臨床應(yīng)用領(lǐng)域更加廣泛。