33419-42-0 / Etoposide-依托泊苷

商品名

VePesid, VP-16

化合物類別

表鬼臼毒素，拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑

藥物類別

化療藥物

制藥商

百時美施貴寶制藥 Bristol-Myers Squibb

作用機理

●從盾葉鬼臼植物中提取的植物生物堿。

●細(xì)胞周期——在S期晚期和G2期具有活性的特異性藥劑。

●通過穩(wěn)定拓?fù)洚悩?gòu)酶II-DNA復(fù)合物和防止DNA解旋來抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶II。

耐藥機理

●P170糖蛋白表達(dá)增加的多藥耐藥表型。結(jié)果藥物外流增強，細(xì)胞內(nèi)藥物積聚減少。對長春花生物堿、蒽環(huán)類、紫杉烷類和其他天然產(chǎn)物具有交叉抗性。

●拓?fù)洚悩?gòu)酶II表達(dá)降低。

●拓?fù)洚悩?gòu)酶II突變，與藥物結(jié)合親和力降低。

●DNA修復(fù)酶的活性增強。

吸收

口服膠囊的生物利用度約為50%，要求口服劑量為靜脈注射劑量的兩倍。然而，口服生物利用度是非線性的，并且隨著藥物劑量的增加（＞200mg）而降低。食品和/或其他抗癌劑的存在不會改變藥物吸收。

分布

迅速分布到所有體液和組織中。大部分依托泊苷（90%–95%）與蛋白質(zhì)結(jié)合，主要與白蛋白結(jié)合。白蛋白水平降低導(dǎo)致游離藥物的比例增加，并可能導(dǎo)致宿主毒性的發(fā)生率增加。

代謝

主要由肝臟通過葡萄糖醛酸化代謝為羥基酸代謝物，其活性低于母體化合物。約30%-50%的依托泊苷通過尿液排泄，只有2%-6%通過膽汁排泄在糞便中。消除半衰期為3至10小時。

用藥指導(dǎo)

1.生殖細(xì)胞腫瘤。

2.小細(xì)胞肺癌。

3.非小細(xì)胞肺癌。

4.非霍奇金淋巴瘤。

5.霍奇金淋巴瘤。

6.胃癌。

7.高劑量移植治療各種惡性腫瘤，包括乳腺癌、淋巴瘤和卵巢癌。

劑量范圍

1.靜脈注射（IV）：睪丸癌——作為PEB方案的一部分，第1-5天100 mg/m2IV，每3周重復(fù)一次循環(huán)。

2.靜脈注射（IV）：小細(xì)胞肺癌——作為順鉑/VP-16方案的一部分，第1-3天100–120 mg/m2IV，每3周重復(fù)一次循環(huán)。

3.小細(xì)胞肺癌——50 mg/m2/天 PO，連續(xù)21天。

藥物相互作用

華法林——依托泊苷可能通過延長PT和INR來改變?nèi)A法林的抗凝作用。凝血參數(shù)（PT和INR）需要密切監(jiān)測，華法林的劑量可能需要調(diào)整。

特殊注意事項

1.腎功能異?；颊邞?yīng)謹(jǐn)慎使用。建議腎功能不全患者減少劑量。應(yīng)獲得基線CrCl，治療期間應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測腎臟狀況。

2.肝功能異常患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。建議在此情況下減少劑量。

3.給藥時長至少30-60分鐘，以避免低血壓風(fēng)險。如果血壓下降，立即停藥并進行靜脈輸液。重新開始治療后，必須降低給藥速率。

4.仔細(xì)監(jiān)測過敏反應(yīng)。在治療的初始輸注期間更常見，可能與藥物配制的聚山梨酯80載體有關(guān)。在極少數(shù)情況下，這種過敏反應(yīng)可能是致命的。應(yīng)立即停止該藥物，并使用抗組胺藥、類固醇、H2受體阻滯劑（如西咪替?。┖蜕龎核庍M行治療。

5.密切監(jiān)測注射部位是否有靜脈炎的跡象，避免藥物外滲。

6.D類妊娠。應(yīng)避免母乳喂養(yǎng)。

毒性1

骨髓抑制。白細(xì)胞減少比血小板減少更常見，劑量限制性毒性。最低點通常發(fā)生在治療后10-14天，第21天恢復(fù)。

毒性2

惡心嘔吐。約30%–40%的患者發(fā)生，一般為輕度至中度?？诜o藥更常見。

毒性3

厭食癥。

毒性4

近三分之二的患者出現(xiàn)脫發(fā)。

毒性5

粘膜炎和腹瀉在標(biāo)準(zhǔn)劑量下是不常見的，但在高劑量移植情況下更常見。

毒性6

過敏反應(yīng)包括寒戰(zhàn)、發(fā)熱、支氣管痙攣、呼吸困難、心動過速、面部和舌頭腫脹以及低血壓。發(fā)生在不到2%的患者中。

毒性7

藥物輸注時有金屬味。

毒性8

注射部位局部炎癥反應(yīng)。

毒性9

輻射會引起皮膚變化。

毒性10

繼發(fā)性惡性腫瘤風(fēng)險增加，尤其是急性髓細(xì)胞白血病。通常在治療后5-8年內(nèi)發(fā)生，且無先前的骨髓增生異常綜合征。