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膽汁酸(bile acid, BA)是由高度不溶于水的膽固醇在肝臟通過分解代謝產(chǎn)生的可溶于水的化合物。BA分子通常由4個固醇環(huán)和1條由5個碳原子構(gòu)成的酸性支鏈組成，其中固醇環(huán)形成的晶格結(jié)構(gòu)包含1個凸起的疏水面和1個凹陷的親水面，酸性支鏈則通常與甘氨酸或?；撬岚l(fā)生結(jié)合反應(yīng)，形成不同種類的BA。BA通過兩性分子結(jié)構(gòu)形成膠束促進腸道對食物中脂類和脂溶性維生素的消化吸收。此外，BA中羥基的數(shù)量和位置決定其疏水性，強疏水性常伴隨強細胞毒性。近年來，BA受體法尼醇X受體(FXR)、G蛋白偶聯(lián)BA受體1(又稱TGR5)和維生素D受體(VDR)的相繼發(fā)現(xiàn)以及這些受體對葡萄糖、脂類和BA代謝的調(diào)節(jié)作用賦予了BA更多的生理調(diào)控功能。
本文主要圍繞BA的分類、營養(yǎng)生理功能、BA穩(wěn)態(tài)及營養(yǎng)對BA穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)進行簡述。
根據(jù)合成部位BA分為初級BA和次級BA。
肝臟合成的BA為初級BA，這個過程分別由膽固醇7α羥化酶(CYP7A1)及下游酶介導(dǎo)的經(jīng)典途徑和固醇27α羥化酶(CY27A1)及下游酶介導(dǎo)的替代途經(jīng)組成，2條通路分別合成了大約75%和25%的BA。不同物種間初級BA差異較大，人上主要由膽酸(CA)和鵝脫氧膽酸(CDCA)組成，嚙齒動物上主要由CA、α-鼠膽酸(α-MCA)和β-鼠膽酸(β-MCA)組成，豬上主要由豬膽酸(HCA)、CDCA和CA組成。BA的兩性性質(zhì)決定了其在向膽管腔分泌之前，初級BA通常與?；撬峄蚋拾彼峤Y(jié)合形成甘氨結(jié)合型膽汁酸(G-BA)或?；墙Y(jié)合型膽汁酸(T-BA)，從而阻止非結(jié)合型BA以被動擴散方式重新返回肝臟。不同物種上結(jié)合型BA組成也不相同，例如人血液中BA均以G-BA為主，而嚙齒動物以T-BA為主。
結(jié)合型BA進入腸道后經(jīng)腸道微生物加工修飾后生成的BA為次級BA。由于次級BA均由初級BA代謝產(chǎn)生，故物種間也存在差異。例如, 人上主要包括石膽酸(LCA)和脫氧膽酸(DCA)，嚙齒動物上主要包括ω-鼠膽酸(ω-MCA)、熊脫氧膽酸(UDCA)、DCA和LCA，豬上則主要包括豬脫氧膽酸(HDCA)、DCA、LCA和UDCA。重吸收返回肝臟的次級BA通常以T-BA或G-BA形式存在。
脂類是動物主要的能量儲存、信號傳導(dǎo)以及質(zhì)膜骨架成分，對動物健康具有至關(guān)重要的作用。BA通過形成混合膠束促使脂類和脂溶性維生素的溶解、消化和吸收。小腸中，膠束的形成使脂肪酸和甘油一酯的含量提升大約1 000倍，進而使脂類物質(zhì)的擴散速度加快大約100倍。但是，只有當BA濃度超過其臨界膠束濃度，混合膠束才能有效發(fā)揮其功能。因此，小腸中BA濃度對于食物中脂類和脂溶性維生素溶解、消化和吸收具有至關(guān)重要的作用。
此外，BA對脂類和脂溶性維生素消化吸收的作用存在劑量和組成差異。在不影響肉雞平均日采食量的前提下，飼糧添加豬膽汁酸可以顯著提高脂蛋白連接酶、脂肪酶活性和第1-42天平均日增重，顯著降低第1-42天料重比。人食物中額外添加CA也可顯著提高膽固醇吸收。然而，較低劑量(40 mg/kg)豬膽汁酸并不會提高飼糧脂肪和脂溶性維生素消化吸收，而只有較高劑量(60和80 mg/kg)豬膽汁酸可以顯著改善肉雞生長性狀。此外，與CA相比，人食物中添加CDCA不僅不能提高膽固醇吸收，甚至產(chǎn)生相反效果，這與家禽和豬上研究結(jié)果一致。這些BA效果的不同可能與機體對不同BA的應(yīng)答有關(guān)。
對上述結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，CA在顯著提高腸腔內(nèi)CA以及總膽汁酸(TBA)濃度的同時，對其他種類BA影響很小，相反，CDCA并不能提高腸腔內(nèi)CDCA濃度以及餐后TBA濃度峰值，DCA雖然提高了腸腔中DCA濃度，但是其腸腔內(nèi)TBA濃度峰值并未改變。
肝臟位于消化道和全身循環(huán)的中央位置，在機體葡萄糖代謝和脂代謝上發(fā)揮著關(guān)鍵作用。肝臟一方面可以通過肝糖原和糖異生作用維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)，另一方面通過吸收食物中甘油三酯和膽固醇合成新的膽固醇，新合成的膽固醇在肝臟作用下合成BA，進一步作用于腸道，發(fā)揮其促進脂類代謝作用。肝臟代謝異常會導(dǎo)致包括糖尿病和動脈粥樣硬化在內(nèi)的多種疾病的發(fā)生，因此，維持肝臟代謝穩(wěn)態(tài)對動物和人類健康具有十分重要作用。
2.2.1 BA與葡萄糖代謝
作為FXR的內(nèi)源配體，BA通過激活FXR調(diào)節(jié)葡萄糖代謝，該調(diào)節(jié)存在時間和組織效應(yīng)。FXR激動劑CA和人工合成GW4064短期(5-16 d)處理小鼠均可通過抑制糖異生途徑進而顯著降低葡萄糖含量。意料之外的是，GW4064長期處理小鼠卻會產(chǎn)生相反效果。GW4064長期(3個月)處理高脂飼糧飼喂小鼠可顯著提高血液葡萄糖含量和葡萄糖不耐受性，這種相反的結(jié)果與小鼠BA合成降低和BA池減少有關(guān)，使用CA替代GW4064可以逆轉(zhuǎn)上述代謝異常。以上結(jié)果提示，長期使用合成的FXR激動劑并不利于葡萄糖代謝的長期調(diào)節(jié)，天然BA在葡萄糖代謝長期調(diào)節(jié)中效果更趨于穩(wěn)定。肝臟和腸道是FXR基因表達水平最高的部位，然而腸道與肝臟FXR的激活會產(chǎn)生截然不同的功效。小鼠上研究發(fā)現(xiàn)，BA可通過激活肝臟FXR降低禁食葡萄糖水平，主要表現(xiàn)為促進肝糖原合成和降低糖異生。相反，阻止腸道FXR基因表達反而有助于機體葡萄糖穩(wěn)態(tài)的維持。
BA還可通過激活TGR5調(diào)節(jié)葡萄糖代謝。TGR5是一種G蛋白偶聯(lián)受體，在腸道、膽囊、棕色和白色脂肪組織、骨骼肌、大腦和胰腺中廣泛表達。BA激活腸道FXR會抑制胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的分泌，相反，BA激活TGR5可促進腸道L細胞分泌GLP-1，后者可作用于胰腺β細胞，促進胰島素分泌，調(diào)節(jié)葡萄糖代謝。腸道FXR與TGR5對GLP-1的相反調(diào)控意味著腸道L細胞TGR5的激活可能是采食后的一種快速響應(yīng)，而FXR的激活可能是一種延遲的響應(yīng)。
2.2.2 BA與脂類代謝
除了參與食物中脂類和脂溶性維生素溶解、消化和吸收之外，BA還以其他途徑參與調(diào)節(jié)脂類代謝。與健康人相比，膽結(jié)石病人有更高的膽固醇合成、更低的BA合成和更少的BA池，進而導(dǎo)致更多的膽固醇分泌進入膽汁。早期研究發(fā)現(xiàn)，采用CA、CDCA和UDCA可以溶解膽結(jié)石。一方面，BA(例如CDCA)可以在膽囊中溶解膽固醇進而破壞其結(jié)晶和膽結(jié)石的形成；另一方面，BA還可通過激活FXR調(diào)節(jié)脂類代謝。與葡萄糖代謝相似的是，BA或GW4064短期處理均可通過激活FXR改變參與脂肪酸、甘油三酯和脂蛋白代謝的基因表達，顯著降低血漿甘油三酯和膽固醇含量，維持正常脂質(zhì)代謝。GW4064長期處理反而會顯著提高高脂飼糧誘導(dǎo)的血液中甘油三酯累積，使用CA替代GW4064可以完全阻止這種現(xiàn)象發(fā)生。這意味著長期使用合成的FXR激動劑也不利于脂類代謝的長期調(diào)節(jié)，天然BA在脂類代謝長期調(diào)節(jié)中效果更趨穩(wěn)定。此外，BA還可通過激活FXR調(diào)節(jié)自身代謝，使BA維持在相對恒定水平，該部分將在3.1詳細描述。綜合前述，BA在調(diào)節(jié)機體脂類代謝中具有極其重要的作用。
不同BA對于腸道細胞的增殖可能具有不同的調(diào)節(jié)作用。與野生型小鼠相比，F(xiàn)XR敲除小鼠結(jié)腸細胞增殖速度更快。與此一致的是，CA、CDCA、DCA和LCA均可抑制大鼠小腸細胞增殖。相反的是，TCA處理可以促進大鼠小腸細胞增殖，而CDCA處理可顯著提高全靜脈營養(yǎng)仔豬小腸重量及回腸絨隱比，同時改善腸外營養(yǎng)引起的FXR下游標志因子成纖維生長因子(FGF)19和促腸道生長營養(yǎng)因子胰高血糖素樣肽-2(GLP-2)分泌的下降。這些不一致的結(jié)果提示，除了FXR之外，還有其他途徑參與調(diào)節(jié)腸道細胞的增殖。BA對腸道細胞增殖的調(diào)控可能是通過影響酪氨酸激酶、表皮生長因子受體、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶、TGR5以及FXR信號通路共同起作用。
除了調(diào)節(jié)腸細胞的增殖外，維持FXR的活性還有助于緩解炎癥并維持腸道上皮屏障的完整性，抑制微生物進入腸道，進而調(diào)控腸道微生物生長。研究顯示，F(xiàn)XR激動劑可抑制腸道巨噬細胞腫瘤壞死因子α、白細胞介素-1β、白細胞介素-6、環(huán)氧合酶-1和環(huán)氧合酶-2等基因表達。同時，野生型小鼠灌喂FXR激動劑INT747可以顯著緩解葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的腸道炎癥反應(yīng)增強、形態(tài)學(xué)評分下降和杯狀細胞損失等結(jié)腸炎癥狀，而對于FXR敲除小鼠則無效。此外，INT747還顯著降低了腸道的通透性并抑制了腸道炎癥因子的表達。以上結(jié)果表明激活FXR有助于緩解腸道炎癥反應(yīng)。