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7位上有甲氧基的甲氧頭孢菌素衍生物對(duì)革蘭氏陰性菌的作用較前幾代頭孢菌素更為優(yōu)越。抗菌譜擴(kuò)大，對(duì)綠膿桿菌、沙雷桿菌、不動(dòng)桿菌等有特效，耐酶性強(qiáng)。近十年來(lái)國(guó)外甲氧頭孢菌素衍生物的發(fā)展較快而熱門。其中7beta-氨基-7alpha-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-8-氧代-5-硫-1-雜氮雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲酯(7-MAC)為甲氧頭孢菌素的關(guān)鍵中間體，此物質(zhì)就是抗菌活性基團(tuán)2-位羧基酯化、7-位被甲氧基取代、C3位用1-甲基-1，2，3，4-四氮唑-5-硫基代替后的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)修飾產(chǎn)物，通過(guò)它可化學(xué)合成許多新代甲氧頭孢菌素。
國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)對(duì)7a-甲氧基化合物合成的報(bào)道很少，國(guó)外的合成研究基本上均以7-氨基-(1-甲基-1H-四唑-5。硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(7-DAMC)為原料。通過(guò)對(duì)各合成路線比較發(fā)現(xiàn)，無(wú)論從輔助原料的利用率及其價(jià)格，還是從反應(yīng)步驟的長(zhǎng)短來(lái)看，無(wú)疑以7-DAMC的路線中兩步法為優(yōu)選；但不足的是脫氨摹保護(hù)反應(yīng)以乙酸汞為催化劑，雖然其價(jià)廉但毒性大，已成為工業(yè)化環(huán)保中的致命問(wèn)題，為此必須進(jìn)行取代乙酸汞的其它催化劑研究。7-DAMC則由7-ACA和5-MMT以及二苯基重氮甲烷(DPM)經(jīng)兩步反應(yīng)合成生成，具有操作較方便，可實(shí)施工業(yè)化生產(chǎn)等特點(diǎn)。本研究以7-DAMC為原料采用環(huán)保型催化劑，經(jīng)實(shí)驗(yàn)優(yōu)化后，得到高純度的7-MAC。本研究具有原料易得、操作簡(jiǎn)單、收率穩(wěn)定、安全性高和環(huán)境污染小等優(yōu)點(diǎn)，具有工業(yè)化的價(jià)值，屬于清潔生產(chǎn)的范疇。其合成路線圖如下：
圖1 7-MAC合成路線圖
在0℃時(shí)，將1.00 g 7-DAMC(99.94％)和7.13g經(jīng)粉碎的4A分子篩加入到45 mL二氯甲烷和8.61 mL環(huán)氧丙烷混合液中，攪拌，滴加1.13 g對(duì)甲基苯硫氯(98.21％)和15 mL二氯甲烷的混合液，滴完后升溫至30℃，攪拌3 h，過(guò)濾后將濾液減壓脫溶后，加乙醚重結(jié)晶，過(guò)濾得1.08 g淡黃色粉末狀固體7-DTMC，HPLC純度99.21％，收率87.11％。
室溫下，將0.93 g 7-DTMC(99.21％)加入到50ml二氯甲烷中，攪拌溶解，再依次加入0.79 g PPh3，25℃左右攪拌15 h，加入0.309無(wú)水氯化鋁和14mL甲醇，攪拌5 h，過(guò)濾后濾液減壓蒸出二氯甲烷，然后加入二氯甲烷與乙醚重結(jié)晶，過(guò)濾得淺黃色7-MAC，HPLC純度99.15％，收率54.17％。
(1)催化劑用量對(duì)收率的影響
在n(TSC)：n(7-DAMC)=3：1，溫度25℃，反應(yīng)時(shí)間3 h條件下，考察催化劑環(huán)氧丙烷用量對(duì)7-DTMC收率的影響，當(dāng)不加入催化劑環(huán)氧丙烷時(shí)，反應(yīng)不發(fā)生，根據(jù)反應(yīng)機(jī)理推斷在生成7-DTMC的反應(yīng)中環(huán)氧丙烷上的孤對(duì)電子與H發(fā)生作用，使H離子脫落，形成了C負(fù)離子，然后發(fā)生電子轉(zhuǎn)移，生成雙鍵同時(shí)N—S鍵斷裂，生成7_DTMC。但隨環(huán)氧丙烷用量的增加，7-DTMC的收率逐漸增加，當(dāng)達(dá)到-定用量后，收率基本不變。環(huán)氧內(nèi)烷用量過(guò)多，則影響產(chǎn)物濃度，選擇療(環(huán)氧丙烷)：n(7-DAMc)--40：1為宜。
(2)反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響
其它條件不變，改變反應(yīng)溫度，探討反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。一般情況下，反應(yīng)溫度升高，反應(yīng)速率提高，相同時(shí)間內(nèi)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率提高，該反應(yīng)溫度對(duì)收率影響不明顯?？赡苁且?yàn)榉磻?yīng)溫度提高的同時(shí)正副反應(yīng)速率均提高，而由表2得知收率變化不大，從節(jié)約能源和降低成本的角度考慮，選擇30℃為反應(yīng)溫度。
(3)反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響
從理論上講，反應(yīng)時(shí)間越長(zhǎng)會(huì)促進(jìn)物料的充分反應(yīng)，使產(chǎn)品純度和收率都增加，故反應(yīng)時(shí)間越長(zhǎng)越好。但實(shí)際上也要考慮到反應(yīng)時(shí)間的增加，會(huì)增加產(chǎn)品的生產(chǎn)成本以及副產(chǎn)物的產(chǎn)生，反應(yīng)時(shí)間的增加對(duì)產(chǎn)物收率影響不大，可能的原因是主副反應(yīng)在時(shí)間增長(zhǎng)條件下，變化情況基本相當(dāng)，選擇反應(yīng)時(shí)間為3 h為宜。
(4)物料配比對(duì)收率的影響
物料配比是指7-DAMC與TSC的摩爾比，在反應(yīng)初始階段，隨著TSC用量增加，7-DTMC收率增加。但是隨著TSC用量的繼續(xù)增加，-方面造成原料浪費(fèi)，使得生產(chǎn)成本增加；若TSC用量過(guò)多，TSC的剩余量影響產(chǎn)物純度，增加了反應(yīng)后處理步驟，提高了生產(chǎn)成本。因此TSC的摩爾用量為7-DAMC的3.5倍左右較佳，TSC摩爾用量至少為7-DAMC的3倍。
(1)催化劑種類對(duì)7-MAC收率的影響
為了尋找乙酸汞的代用品，選擇無(wú)水AICl3和AgN03代替乙酸汞進(jìn)行探索實(shí)驗(yàn)，其它條件為n(催化劑)：n(PPh3)：n(7-DTMC)=1：1：1，PPh3加入后在25℃左右攪拌15 h，然后加入催化劑和甲醇，攪拌5h，采用乙酸汞作為催化劑時(shí)，收率比較高，但是污染比較大。而采用三氯化鋁作為催化劑時(shí)，雖然收率比較低，但它較乙酸汞和硝酸銀環(huán)保，而且三氯化鋁在反應(yīng)完成后進(jìn)入生產(chǎn)廢水中可起到絮凝劑的作用，有利于生產(chǎn)廢水的處理，降低廢水處理成本。故可進(jìn)-步探索三氯化鋁作為催化劑的工藝條件。
(2)催化劑用量對(duì)7-MAC收率的影響
其它條件不變，探討三氯化鋁用量對(duì)7-MAC收率的影響，用無(wú)水三氯化鋁作催化劑時(shí)，其用量對(duì)產(chǎn)品收率有-定的影響。AICl3用量減少，產(chǎn)品收率隨之降低；過(guò)多其收率反而有下降的趨勢(shì)，對(duì)比以乙酸汞為催化劑的反應(yīng)歷程，推測(cè)在催化反應(yīng)過(guò)程中中間物種在過(guò)量AICl3作用下發(fā)生副反應(yīng)，使其收率降低。較佳用量，n(無(wú)水AICl3)：n(7-DTMC)=1.5：1。
[1] 沫毅，楊淡，劉宏林，等．甲氧頭孢中問(wèn)體7-MAC的合成工藝改進(jìn)[J]．化學(xué)試劑，2009，31(2)：146．148．