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急性缺血性卒中約占全部卒中的60%-80%，具有發(fā)病率、致殘率、致死率均較高等特點(diǎn)?？鼓委熓侨毖宰渲屑毙云诩岸?jí)預(yù)防重要的治療策略。
阿加曲班是一種直接凝血酶抑制劑，具有起效較快、作用時(shí)間短、出血傾向小、無(wú)免疫原性等優(yōu)點(diǎn)。目前使用阿加曲班治療急性缺血性卒中患者安全性與有效性的研究較多，下面進(jìn)一步探討阿加曲班與其他藥物相比，對(duì)急性缺血性卒中治療效果的差異，以期為臨床治療及未來(lái)研究方向提供參考。
阿加曲班是一種人工合成的小分子精氨酸衍生物，為直接凝血酶抑制劑，可不依賴于抗凝血酶，直接與凝血酶完全可逆性結(jié)合和滅活，因此阿加曲班可以抑制纖維蛋白生成、血小板聚集以及凝血酶引起的血管收縮。阿加曲班對(duì)凝血酶具有高度親和性，與凝血酶結(jié)合速度非?？臁Ｍ瑫r(shí)由于分子量小，阿加曲班能進(jìn)入血栓內(nèi)部，滅活已經(jīng)與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶。阿加曲班不干擾血小板功能，不引起血小板下降，也不引起出血時(shí)間延長(zhǎng)，具有良好的劑量耐受性。此外，阿加曲班還可調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能，下調(diào)各種導(dǎo)致炎癥和血栓的細(xì)胞因子。
阿加曲班靜脈應(yīng)用具有較好的量效關(guān)系，劑量與抗凝水平呈線性關(guān)系。阿加曲班無(wú)免疫原性，不產(chǎn)生任何中和或非中和抗體，與肝素抗體也無(wú)交叉反應(yīng)，效價(jià)恒定。半衰期為39-51min，停藥后活化部分凝血活酶時(shí)間（activatedpartialthromboplastintime，APTT）在2-4h內(nèi)即可恢復(fù)正常，故臨床上可通過(guò)監(jiān)測(cè)APTT較容易控制藥物的抗凝水平。
阿加曲班自1970年研發(fā)至今，多項(xiàng)研究證明其在急性缺血性卒中患者中應(yīng)用有效且安全。韓國(guó)一項(xiàng)回顧性研究選擇發(fā)病超過(guò)6h的急性缺血性卒中患者，通過(guò)評(píng)價(jià)阿加曲班治療前后的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NationalInstituteofHealthstrokescale，NIHSS）評(píng)分，發(fā)現(xiàn)出院時(shí)81%的患者、3個(gè)月后88%的患者NIHSS評(píng)分為0-1分，較入院時(shí)降低大于4分。
北美一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究選擇發(fā)病12h內(nèi)、NIHSS5-12分的急性缺血性卒中患者，將阿加曲班分為大劑量（每分鐘3μg/kg）和小劑量（每分鐘1μg/kg）組，發(fā)現(xiàn)兩種劑量均能明顯延長(zhǎng)APTT，且不增加顱內(nèi)出血和主要組織器官出血的危險(xiǎn)。中國(guó)一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開(kāi)放性臨床研究選擇發(fā)病48h內(nèi)、NIHSS評(píng)分3-20分的急性缺血性卒中患者，發(fā)現(xiàn)阿加曲班治療后的患者NIHSS評(píng)分顯著降低，且改良Rankin評(píng)分（modifiedRankinscale，mRS）評(píng)分≤2分所占比例增高，說(shuō)明阿加曲班可以改善急性缺血性卒中患者的預(yù)后及生活質(zhì)量。
日本一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照研究選擇計(jì)算機(jī)斷層掃描（computedtomography，CT）顯示腦缺血低密度區(qū)直徑>1.5cm或有皮質(zhì)癥狀的急性缺血性卒中患者，發(fā)現(xiàn)阿加曲班組治療28d總改善率優(yōu)于安慰劑組（54.2%vs23.7%），且阿加曲班組患者的日常生活能力（activitiesofdailyliving，ADL）較安慰劑組改善，說(shuō)明阿加曲班治療此類急性缺血性卒中是有效的。
但是，日本一項(xiàng)全國(guó)范圍的回顧性研究選擇發(fā)病24h內(nèi)，接受抗血小板治療的急性動(dòng)脈粥樣硬化性卒中患者，發(fā)現(xiàn)阿加曲班聯(lián)合抗血小板治療組和抗血小板治療組患者出院時(shí)的mRS評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。一項(xiàng)回顧性研究選擇未接受抗栓治療的心源性卒中患者，發(fā)現(xiàn)阿加曲班組的mRS評(píng)分和NIHSS評(píng)分均顯著改善，因此阿加曲班可能對(duì)心源性卒中也有治療作用，增強(qiáng)患者的癥狀改善和恢復(fù)能力，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。
綜上所述，多數(shù)研究認(rèn)為阿加曲班對(duì)急性動(dòng)脈粥樣硬化性卒中和心源性卒中均有治療作用，且安全性良好，但也有研究顯示陰性結(jié)論，因此仍需要更多高質(zhì)量、多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。
阿司匹林作為治療缺血性卒中的常用抗血小板藥物，可改善患者的臨床癥狀，目前關(guān)于阿司匹林與阿加曲班療效對(duì)比的研究已有報(bào)道。李冬梅通過(guò)評(píng)價(jià)急性缺血性卒中患者治療前后的NIHSS評(píng)分、血小板計(jì)數(shù)、肝功能檢查，發(fā)現(xiàn)阿加曲班對(duì)急性缺血性卒中患者神經(jīng)功能的改善優(yōu)于阿司匹林，且不影響血小板計(jì)數(shù)和肝功能。另有研究選擇首次發(fā)病的急性缺血性卒中患者，通過(guò)評(píng)價(jià)治療的總有效率和治療前后患者的NIHSS評(píng)分、Bathel指數(shù)評(píng)分，發(fā)現(xiàn)阿加曲班組總有效率91.17%，阿司匹林組70.59%，差異顯著。此外，該研究隨訪發(fā)現(xiàn)阿加曲班組患者1年、2年缺血性卒中復(fù)發(fā)率均顯著低于阿司匹林組，表明阿加曲班可降低缺血性卒中復(fù)發(fā)率。
雖然目前有多項(xiàng)研究表明阿加曲班較阿司匹林可顯著改善急性缺血性卒中患者的神經(jīng)功能，但是這些研究多存在樣本量較小、未描述隨機(jī)方法、不良反應(yīng)報(bào)道較少等問(wèn)題，仍需更高質(zhì)量的研究進(jìn)行證實(shí)。
還有部分研究以?shī)W扎格雷作為對(duì)照。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、雙模擬陽(yáng)性對(duì)照研究選擇首次發(fā)病3d內(nèi)且NIHSS7-38分的急性缺血性卒中患者，發(fā)現(xiàn)阿加曲班與奧扎格雷鈉治療總有效率無(wú)顯著差異（91.67%vs87.50%），但比較治療前后改良愛(ài)丁堡-斯堪的納維亞卒中量表）和ADL評(píng)分差值，發(fā)現(xiàn)在治療后14d及28d阿加曲班組癥狀改善程度均大于奧扎格雷鈉組，說(shuō)明阿加曲班對(duì)急性缺血性卒中患者神經(jīng)功能恢復(fù)情況具有更明顯的優(yōu)勢(shì)。
孫茜等人選擇發(fā)病24h內(nèi)入院治療的急性缺血性卒中患者，通過(guò)評(píng)價(jià)治療前后患者的NIHSS評(píng)分，證明阿加曲班對(duì)患者改善神經(jīng)功能的預(yù)后比奧扎格雷更好。該研究還將阿加曲班治療時(shí)限分為兩個(gè)節(jié)點(diǎn)：發(fā)病6-12h和發(fā)病13-24h，結(jié)果顯示患者的NIHSS評(píng)分、血小板計(jì)數(shù)及APTT均無(wú)明顯差異，說(shuō)明在發(fā)病24h內(nèi)給予阿加曲班治療均可改善患者神經(jīng)功能，效果無(wú)明顯差異。
雖然上述研究結(jié)論相似，但這些研究同樣存在樣本量小，研究方法質(zhì)量欠佳等問(wèn)題，因此仍需要進(jìn)一步研究證實(shí)。
為了評(píng)價(jià)阿加曲班在心源性卒中的療效和安全性，NAOHISA等分別使用阿加曲班、肝素和無(wú)抗凝治療進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，阿加曲班更傾向于改善NIHSS評(píng)分＜23分患者的卒中嚴(yán)重程度，降低NIHSS評(píng)分＜23分患者的死亡率，同時(shí)未發(fā)現(xiàn)出血風(fēng)險(xiǎn)的增加。因此阿加曲班可能對(duì)輕中度的心源性卒中患者更加安全有效。