85622-93-1 / 替莫唑胺藥理作用是什么

【概述】

替莫唑胺( Temozolomide，商品名Temodar，簡(jiǎn)稱 TMZ)化學(xué)名為3,4-二氫-3-甲基-4-氧代咪唑并[5,1-d ]-1,2,3,5-四嗪-8-甲酰胺,是由英國(guó) Can Research Ventures 公司首創(chuàng)的一種咪唑四嗪類衍生物，咪托唑胺的類似物，是第二代口服抗腫瘤烷化劑類化療藥物，其優(yōu)點(diǎn)是具有較寬的抗腫瘤譜、可口服、易于透過(guò)血腦屏障、安全、與其他藥物沒(méi)有疊加毒性、可用于對(duì)亞硝基脲耐藥的患者。不僅對(duì)腦膠質(zhì)瘤有較好療效，對(duì)白血病、黑色素瘤、淋巴瘤和實(shí)體瘤也有較好的療效。

【理化性質(zhì)】

原料藥為白色或淺棕色/淡粉色粉末,相對(duì)分子質(zhì)量為194.15。pH<5下穩(wěn)定,pH>7時(shí)易分解,因此可口服給藥。

【藥理作用】

替莫唑胺是一種新型的第2代口服烷化劑，口服后迅速吸收，生物利用度近100%。TMZ進(jìn)入體內(nèi)廣泛分布于全身，并可透過(guò)血腦屏障，進(jìn)入腦脊液;在中樞神經(jīng)系統(tǒng)達(dá)到有效的藥物濃度，其腦脊液/血漿藥物濃度比接近30%～40%。TMZ本身沒(méi)有直接的抗瘤活性，在生理?xiàng)l件下，迅速進(jìn)行非酶轉(zhuǎn)化為活性化合物MTIC［5－(13－甲基三嗪－1－基)咪唑－酰胺］，MTIC進(jìn)一步分解為5－氨基－咪唑－4－酰胺(AIC)與重氮甲烷，重氮甲烷被認(rèn)為是活性的烷基化物質(zhì)，其細(xì)胞毒性被認(rèn)為是對(duì)DNA的甲基化，甲基化發(fā)生在鳥嘌呤的N7和O6位置上。對(duì)腫瘤細(xì)胞的核酸、蛋白質(zhì)及肽親核區(qū)發(fā)生作用，作用于抗瘤細(xì)胞分裂的各個(gè)時(shí)期。替莫唑胺的這一藥理過(guò)程無(wú)需酶的作用，較少有個(gè)體差異，因而可以較好地預(yù)見(jiàn)其藥效和毒性作用。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

口服給藥后，本品快速而完全地吸收;血漿藥物濃度于1h內(nèi)達(dá)峰。食物可減少其吸收速率和程度。本品消除迅速，平均半衰期為1.8h，在治療劑量范圍內(nèi)呈線性動(dòng)力學(xué)。平均表觀分布容積為0.4L?kg－1。與人血漿蛋白結(jié)合率為15%左右。在生理pH下，替莫唑胺自發(fā)水解為活性片段MTIC和替莫唑胺酸代謝物。MTIC進(jìn)一步水解為5－氨基－咪唑－4－酰胺(AIC)和甲基肼，前者是嘌呤和核酸生物合成中的中間體，后者被認(rèn)為是烷基化的活性片段。細(xì)胞色素P450在替莫唑胺和MTIC的代謝中僅起次要作用。與替莫唑胺的AUC相比，MTIC和AIC的暴露程度分別為2.4%和23%。給藥后7天，總放射活性劑量的38%被回收，37.7%在尿中，0.8%在糞便中。尿中回收放射活度的大部分是原形替莫唑胺(5.6%)，AIC(12%)，替莫唑胺酸代謝物(2.3%)和未知極性代謝物(17%)。

替莫唑胺的總體清除率約為5L?h－1?(m2)－1。群體藥物動(dòng)力學(xué)分析提示，年齡對(duì)替莫唑胺的藥物動(dòng)力學(xué)無(wú)影響，婦女對(duì)本品的清除率比男性低5%，吸煙者與不吸煙者的口服清除率相近。種族對(duì)本品藥物動(dòng)力學(xué)的影響未研究。群體藥物動(dòng)力學(xué)分析還表明，肌酐清除率在36～130mL?min－1?(m2)－1范圍內(nèi)對(duì)本品口服給藥后的清除率無(wú)影響。在輕中度肝損害患者的藥物動(dòng)力學(xué)與肝功能正常的患者相似。對(duì)重度肝損害患者給藥時(shí)須謹(jǐn)慎。兒科患者與成年患者對(duì)替莫唑胺有相似的清除率和半衰期。對(duì)3歲以下兒童無(wú)用藥經(jīng)驗(yàn)。

【作用機(jī)制】

目前認(rèn)為DNA甲基化和錯(cuò)配修復(fù)失敗是TMZ細(xì)胞毒性的主要機(jī)制。在生理?xiàng)l件下，TMZ無(wú)需酶催化，當(dāng)水分子作用在它的帶陽(yáng)性電荷的第4位碳原子時(shí)，其閉合環(huán)隨即打開，釋放出二氧化碳，生成活性產(chǎn)物5－(3－甲基三氮烯－1－)咪唑－4－酰胺(MTIC)。MTIC轉(zhuǎn)化為陽(yáng)離子甲基重氮鹽，后者將甲基轉(zhuǎn)移到DNA，并降解為終產(chǎn)物5－胺基咪唑－4－甲酰胺－(AICA)，AICA再由腎臟排出體外。DNA受甲基化的位點(diǎn)依次為鳥嘌呤的第7位氮原子、腺嘌呤的第3位氧原子。雖然第6位氧原子甲基鳥嘌呤加合物占的比例最少，但卻在抗腫瘤中起的作用最關(guān)鍵。在DNA復(fù)制過(guò)程中，錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)雖能識(shí)別錯(cuò)誤配對(duì)的堿基對(duì)，但不能為第6位氧原子甲基鳥嘌呤找到配對(duì)堿基，因此子鏈DNA有缺口形成。缺口隨細(xì)胞分裂而逐漸積累，最終阻礙復(fù)制啟動(dòng)，從而使細(xì)胞停滯在G2/M期，細(xì)胞發(fā)生凋亡。其機(jī)理如下:

圖1為替莫唑胺的作用機(jī)理

【耐藥機(jī)制】

目前認(rèn)為主要存在如下耐藥機(jī)制:O6－甲基鳥嘌呤－DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(O6－methylguanine－DNAmethyltransferase，MGMT)是分子量為22KDa的酶蛋白，能與DNA鳥嘌呤6位氧上的烷基化合物結(jié)合，將烷基轉(zhuǎn)移到MGMT的第145號(hào)半胱胺酸活性位上，使DNA上烷基化的鳥嘌呤被還原，錯(cuò)配修復(fù)途徑的蛋白復(fù)合物因缺陷而導(dǎo)致不能識(shí)別錯(cuò)配堿基對(duì)，從而使細(xì)胞容忍甲基化存在，避免子鏈DNA缺口出現(xiàn)，導(dǎo)致耐藥性。 MGMT是唯一能將O6鳥嘌呤復(fù)合物從DNA上移除的蛋白，因此細(xì)胞對(duì)于DNA損傷的修復(fù)能力取決于MGMT在細(xì)胞內(nèi)的含量和合成速率。MGMT在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)水平則差異較大，因而內(nèi)源性MGMT活性高的腫瘤細(xì)胞可降低烷化劑的殺傷效果，造成耐藥，這可能是部分惡性膠質(zhì)瘤患者應(yīng)用替莫唑胺治療失敗的一個(gè)根本因素，但是長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用替莫唑胺，將消耗MGMT，恰好MGMT的化學(xué)結(jié)構(gòu)又具有飽和性特征，因此可通過(guò)合理用藥，起到一定的自身克服耐藥的作用，即采用替莫唑胺連續(xù)暴露以消耗MGMT的方法。

【制備方法】

1.異氰酸甲酯(4) 將無(wú)水甲胺通入苯甲醛(15.6 g,0.147 mol)的苯(60 ml)溶液中,直至增重4.5 g時(shí)停止?；旌衔镛D(zhuǎn)至裝有分水器的裝置中回流至無(wú)顯著水分出,減壓蒸餾收集92～ 93℃/0.798 kPa餾分,得無(wú)色液體N-苯亞甲基甲胺。 將N-苯亞甲基甲胺(16 g,0.134 mol)加熱至135℃,滴加異氰酸苯酯(16 g,0.134 mol),滴畢繼續(xù)加熱至180～200℃。常壓收集38～ 42℃C餾分,得無(wú)色液體4(6.5 g,85% )。

2.替莫唑胺(1) 將4(3.4 g,0.06 mol)加至3（5-重氮基-3H-咪唑-4-甲酰胺）(4.2 g,0.03 mol)的DMSO(42 ml)混懸液中,避光室溫?cái)嚢璺磻?yīng)48 h,加入乙酸乙酯(420 ml),過(guò)濾,濾餅用少量冷乙酸乙酯洗滌,得粉紅色固體1(5.3 g,90%),mp201～203℃。用丙酮-水(3∶1,v/v)重結(jié)晶,得淡粉紅色結(jié)晶(3.2 g,43%)。

圖2為替莫唑胺的合成路線

【適應(yīng)癥】　

本品適用于治療患頑固性多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的成年患者。

【不良反應(yīng)】

替莫唑胺主要不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、倦怠和血液學(xué)反應(yīng)。惡心、嘔吐、頭痛和倦怠的發(fā)生頻率最高。通常為NCI通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(NCIcommontoxicitycriteria，CTC)1或2級(jí)(輕至中度)，且為自限性，用止吐藥即可控制惡心和嘔吐。重度惡心和嘔吐(CTC3或4級(jí))的發(fā)病率分別為10%和6%。骨髓抑制為劑量限制性不良反應(yīng)。通常在治療的第1個(gè)周期發(fā)生，不累積。女性患者4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥和4級(jí)血小板減少癥發(fā)生率比男性患者高;70歲以上患者4級(jí)血小板減少癥發(fā)生率比70歲以下患者高，4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率相同。但就總體不良反應(yīng)發(fā)生率而言，70歲及70歲以上患者的發(fā)生率并不更高。其他常見(jiàn)的不良反應(yīng)為疲憊、便秘和頭痛、眩暈、呼吸短促、脫發(fā)、貧血、發(fā)熱、免疫力下降等。

【注意事項(xiàng)】

1.對(duì)本品膠囊中任何成分有過(guò)敏反應(yīng)史的患者禁用。同時(shí)本品還禁用于對(duì)達(dá)卡巴嗪(DTIC)有過(guò)敏反應(yīng)史的患者,因?yàn)檫@兩種藥物都代謝為MTIC。

2.以妊娠的危險(xiǎn)等級(jí)為D類。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,替莫唑胺可能引起胎兒傷害。如果在妊娠期間用藥或在用藥期間懷孕,應(yīng)告知對(duì)胎兒的傷害。建議育齡婦女在進(jìn)行本品治療期間避免懷孕。雖未知本品是否從乳汁中排泄,授乳婦女在用藥期間應(yīng)停止哺乳。

3.本品有致癌、致畸和生殖毒性。治療時(shí)必須注意。

4.對(duì)重度肝腎功能不全的患者和70歲以上患者給藥時(shí),應(yīng)謹(jǐn)慎。

5.不得咀嚼和打開膠囊。如果無(wú)意間打開或破壞了膠囊,須對(duì)膠囊內(nèi)容物萬(wàn)分小心,避免吸入或與皮膚、粘膜接觸。應(yīng)避免讓兒童和寵物接近本品。

6.藥物過(guò)量時(shí),需進(jìn)行血液學(xué)檢查。必要時(shí)應(yīng)采取支持治療措施。

【藥物相互作用】

丙戊酸可使替莫唑胺的清除率降低約5%。雷尼替丁不會(huì)改變替莫唑胺和MTIC的cmax或AUC。同時(shí)給予地塞米松、普魯氯哌嗪、苯妥英、卡馬西平、奧丹亞龍、H2受體拮抗劑或苯巴比妥,對(duì)口服替莫唑胺未見(jiàn)影響。

【主要參考資料】

[1]潘浩.新型烷化劑替莫唑胺的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析,2010,10(06):488-490.

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[3]周垂兵. 替莫唑胺治療腦膠質(zhì)瘤的應(yīng)用研究[D].吉林大學(xué),2009.

[4]龐華,張君仁,趙麗.替莫唑胺的合成及抗腫瘤活性[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2003(02):3-5.