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88150-62-3 / 鄰苯二甲酰基氨氯地平的制備

背景及概述[1]

氨氯地平,化學(xué)名為3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧基甲基)-4-(-2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氫-3,5-吡啶二羧酸酯,是美國(guó)輝瑞公司20世紀(jì)90年代開發(fā)的二氫吡啶類鈣離子拮抗劑,主要用于高血壓和心絞痛的治療,作為治療高血壓病的首選藥物,銷售額居世界心血管類藥物首位。鄰苯二甲?;甭鹊仄阶鳛楹铣砂甭鹊仄降闹匾虚g體,對(duì)進(jìn)一步合成氨氯地平至關(guān)重要。

制備[1]

一種鄰苯二甲?;甭鹊仄降暮铣煞椒?,包括以下步驟:

鄰苯二甲?;甭鹊仄降闹苽? /></p>
<h3>(1)N-羥乙基鄰苯二甲酰亞胺的合成</h3>
<p>向裝有分水器的反應(yīng)瓶中加入200g苯酐,600ml甲苯,升溫,滴加100g乙醇胺,回流反應(yīng)直至反應(yīng)完全,冷卻過(guò)濾,80-90℃下干燥,得247.6gN-羥乙基鄰苯二甲酰亞胺,收率為96%。</p>
<h3>(2)乙基-4-(2-鄰苯二甲酰亞胺基乙氧基)乙酰乙酸乙酯的合成</h3>
<p>a、向反應(yīng)瓶A中投入2400ml四氫呋喃,攪拌冷卻至-10℃以下,依次加入750gN-羥乙基鄰苯二甲酰亞胺、345gNaH(邊冷卻,邊進(jìn)行低速攪拌,N-羥乙基鄰苯二甲酰亞胺、NaH添加完后到開始滴加4-氯乙酰乙酸乙酯的時(shí)間間隔在30min以內(nèi));將反應(yīng)瓶?jī)?nèi)溫度降至-10℃以下,緩慢滴加732g4-氯乙酰乙酸乙酯,滴加時(shí)溫度控制在0℃以下,1.5~2h內(nèi)滴加完畢;將溫度升至28~32℃,反應(yīng)5~6h后加入1500ml甲苯,將溫度降至5℃以下,得反應(yīng)溶液的甲苯稀釋液;</p>
<p>b、向反應(yīng)瓶B中加入1700ml甲苯、2800ml水、1178g醋酸,溫度降至5℃以下;用1~1.5h加入上述反應(yīng)溶液的甲苯稀釋液,溫度控制在10℃以下;攪拌10min后靜置15min,分液,除去水層;甲苯層用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為4%的食鹽水洗滌5次(每次2500ml),洗凈后的甲苯溶液中加入無(wú)水硫酸鎂脫水,過(guò)濾后,將甲苯溶液減壓濃縮,去除甲苯(去除甲苯量達(dá)到2700ml以上,使甲苯含量在規(guī)定值以下),得乙基-4-(2-鄰苯二甲酰亞胺基乙氧基)乙酰乙酸乙酯的甲苯溶液,產(chǎn)率為93%;</p>
<h3>(3)鄰苯二甲?;甭鹊仄降暮铣?/h3>
<p>繼續(xù)向乙基-4-(2-鄰苯二甲酰亞胺基乙氧基)乙酰乙酸乙酯的甲苯溶液中加入異丙醇3000ml,攪拌下加入564g2-氯苯甲醛、17.5g醋酸、24.8g哌啶;20~30℃下,攪拌9~10h,加入589gβ-氨基巴豆酸甲酯,升溫至55~58℃,并于55~58℃下攪拌反應(yīng),攪拌7h時(shí)取樣,TLC板確認(rèn)反應(yīng)完結(jié),降溫至25℃以下,加入3200ml醋酸;接晶種冷卻至0~5℃,同溫度下攪拌5h,進(jìn)行析晶;過(guò)濾結(jié)晶,用800ml異丙醇洗滌,洗滌分二次進(jìn)行(每次400ml),減壓干燥,得到1611g鄰苯二甲?;甭鹊仄?,收率為76.1%。</p>
<h2>主要參考資料</h2>
<p align=[1] CN201611244775.9一種鄰苯二甲?;甭鹊仄降暮铣煞椒?/p>