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格列美脲（GP）屬于磺脲類口服抗糖尿病藥物（第三代）。GP具有高降血糖活性，良好的蛋白質(zhì)結(jié)合，低全身毒性，可以與胰島素協(xié)同使用，是該類別中最為廣泛使用的藥物之一。其作用機(jī)理為通過(guò)刺激胰腺細(xì)胞（β細(xì)胞）產(chǎn)生胰島素。由于其低水溶性和高滲透性特征，GP的生物利用度較低，需要增強(qiáng)其在胃液中的溶解曲線，來(lái)提高藥物的吸收度于吸收效率。
這些技術(shù)包括但不限于固體分散、共溶劑、成鹽、噴霧凝結(jié)、微乳化、電噴霧和低溫噴霧技術(shù)等。低溫噴霧技術(shù)（CST）能夠使藥物在低溫下產(chǎn)生無(wú)定形的多孔納米顆粒來(lái)提高溶解速率。低溫噴霧技術(shù)包括幾種類型，如噴霧冷凍到低溫流體上，噴霧冷凍成液體上的蒸汽，噴霧冷凍到低溫液體（SFCL）和超快速冷凍，以形成具有改進(jìn)潤(rùn)濕性的微/納米大小的藥物顆粒。
SFCL是一種新穎，簡(jiǎn)單且高效的低溫工藝，通過(guò)將進(jìn)料混合物霧化低溫液體，來(lái)產(chǎn)生冷凍的納米結(jié)構(gòu)顆粒，這些顆粒在凍干后得到自由流動(dòng)的干燥納米尺寸粉末。Dalia A. Gaber等研究人員使用SFCL方法，使用不同加工因子，制備了27種不同的GPN的納米顆粒，并對(duì)所制備的GPN進(jìn)行了多種物理化學(xué)表征，篩選出最佳的納米粉末，最后評(píng)估優(yōu)化了配方的抗糖尿病作用，并測(cè)量大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。
所有GPNs制劑的藥物含量在95.1±2.8%至97.1±2.5%之間。藥物含量的高百分比表明，在選定的工藝條件下生產(chǎn)GPN是有效和可重復(fù)的。
制備后，研究人員直接測(cè)定了GPNs顆粒的粒徑（PZ）和zeta電位（ZP）。根據(jù)測(cè)定結(jié)果，GPN 8是粒徑為280±62 nm，ZP 26 ±1.4的最小顆粒。PZ測(cè)定結(jié)果表明，聚合物濃度與粒徑大小呈反比，聚合物濃度的增加將增加藥物/聚合物的粘度，使得該混合物在從噴嘴噴灑時(shí)產(chǎn)生更大的液滴。
zeta電位用于測(cè)量GPN顆粒的表面電荷，該電荷表示顆粒在配方中的穩(wěn)定性。通過(guò)吸附聚合物將顆粒的團(tuán)聚降至最低，聚合物穩(wěn)定顆粒并在顆粒之間提供足夠的排斥力。此外，溶劑（乙腈）的體積對(duì)顆粒生長(zhǎng)顯示出顯著的影響，結(jié)果表明，更大的體積有助于穩(wěn)定藥物懸浮液并降低其能量。
研究人員發(fā)現(xiàn)，隨著溶劑體積從50到100 mL的增加，顆粒的尺寸減小，但體積進(jìn)一步增加到150 mL時(shí)，顆粒尺寸沒(méi)有顯著的進(jìn)一步減小，這可能是由于在100 mL下納米顆粒已經(jīng)達(dá)到了實(shí)驗(yàn)條件下的最小尺寸。溶液流速與粒徑呈反比關(guān)系，隨著流速?gòu)?0 mL/min增加到30 mL/min，粒徑減小，可以表示為增加流速將增加顆粒在液氮下的速度并減少顆粒聚集的機(jī)會(huì)。
而后，研究人員選擇了GPN18進(jìn)行X射線衍射測(cè)試，并將GPN18的代表性峰高與純GP、PVP K30增溶劑的衍射圖進(jìn)行比較來(lái)確定結(jié)晶度。GP峰在26.1°處用于計(jì)算GPNs的相對(duì)結(jié)晶度。最終得到的衍射圖象顯示，經(jīng)過(guò)SCFL處理的GP納米顆粒結(jié)晶度有一定降低。說(shuō)明藥物制備過(guò)程中，有較低結(jié)晶度的新固體的形成。此外，與藥物分子相比，GPN18具有較低強(qiáng)度的信號(hào)數(shù)量減少，表明GPN無(wú)定形特征。
△格列美脲，PVP K30和GNP18粉末的粉末X射線衍射圖
圖片來(lái)源：Dalia A. Gaber, Abdulrahman S. Alhuwaymili, Hessah S. Alhawas, Alhnouf A. Almutiri, Amal M. Alsubaiyel, Siham A. Abdoun & Reem A. Almutairi (2022) Synthesized nano particles of glimepiride via spray freezing into cryogenic liquid: characterization, antidiabetic activity, and bioavailability, Drug Delivery, 29:1, 364-373, DOI: 10.1080/10717544.2021.2018524
而后，研究人員分析了實(shí)驗(yàn)制備的GPNs和純GP在蒸餾水中的飽和溶解度。與純GP相比，GPNs在水中的溶解度在p<0.05水平下顯著增強(qiáng)。純藥物在水中的溶解度為0.8±0.43 μg/mL，GP在GPNs制劑中的溶解度分別在6.5±0.81 μg/mL和GPN18中的10.8±0.35 μg/mL不等。GPN15的溶解度增強(qiáng)率最高;與純GP相比，飽和溶解度提高至13.5倍。
△純GP和GPNs配方在水中的飽和溶解度
圖片來(lái)源：Dalia A. Gaber, Abdulrahman S. Alhuwaymili, Hessah S. Alhawas, Alhnouf A. Almutiri, Amal M. Alsubaiyel, Siham A. Abdoun & Reem A. Almutairi(2022)Synthesized nano particles of glimepiride via spray freezing into cryogenic liquid: characterization, antidiabetic activity, and bioavailability,Drug Delivery,29:1,364-373,DOI:10.1080/10717544.2021.2018524
基于粒度結(jié)果和飽和溶解度數(shù)據(jù)，研究人員對(duì)GPNs制劑的體外溶解進(jìn)行了表征，并繪制曲線圖進(jìn)行比較。純藥物、GNP9、GNP18 和 GNP27 （n=3） 的溶解曲線如下圖所示。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，可以看出，純GP的溶解速率較慢，而納米顆粒中GP的溶解速率顯著增強(qiáng)。
在15分鐘內(nèi),11.5±GNP9,GNP18和GNP27分別釋放了11.5±4.1%,15.66±4.1%和14.15±2.5%，而GP純3.42±1.02%。60分鐘后,僅溶解了18.83±3.66%的GP,而GNP9,GNP18和GNP27分別釋放了70.75±5.4%,78.3±3.79%和GP的79.04±2.5%。
這說(shuō)明，GPN的納米尺寸、多孔性和無(wú)定形結(jié)構(gòu)不僅能提供較高內(nèi)能，還能提供有助于溶解的較大表面積。
△純GP，GPN9，GPN18和GPN27的藥物溶解累積百分比與時(shí)間分布的關(guān)系
圖片來(lái)源：Dalia A. Gaber, Abdulrahman S. Alhuwaymili, Hessah S. Alhawas, Alhnouf A. Almutiri, Amal M. Alsubaiyel, Siham A. Abdoun & Reem A. Almutairi (2022) Synthesized nano particles of glimepiride via spray freezing into cryogenic liquid: characterization, antidiabetic activity, and bioavailability, Drug Delivery, 29:1, 364-373, DOI: 10.1080/10717544.2021.2018524
由于GPN18在粒徑，溶解度和體外釋放研究中都有較為優(yōu)秀的表現(xiàn)，研究人員選擇這一納米顆粒進(jìn)行進(jìn)一步的抗糖尿病活性和體內(nèi)生物利用度研究。通過(guò)分別給鏈脲佐菌素-糖尿病大鼠中服用純GP和GPN18，對(duì)比二者的藥效，來(lái)評(píng)估GPN18的抗糖尿病活性。
時(shí)間-血糖曲線結(jié)果顯示，GPN18在1小時(shí)后將血糖水平降低至初始值的50.2±3.52%，而純GP顯示葡萄糖水平降低至初始值的32.3±初始值的4.61%；72.3±4小時(shí)后觀察到血糖水平初始值降低3.42%和55.1±2.68%。可以看出，GPN18能夠使糖尿病大鼠的血糖水平發(fā)生更為迅速且顯著的降低，這說(shuō)明，低溫納米技術(shù)能夠提高GP的體內(nèi)生物利用度，提高藥物效力。
△GP和GPN18的抗糖尿病活性表示為初始與時(shí)間相比的血糖百分比
而后續(xù)的口服GPN18和商用片劑后GP的大鼠血漿水平表明，與對(duì)照片劑相比，SCFL納米顆粒增強(qiáng)了GP的吸收。GPN18和商用片劑的GP最大血漿濃度分別為6.30±1.2和4.01±0.85 μg/mL。GPN18帶來(lái)的血漿濃度最大增強(qiáng)是當(dāng)前市場(chǎng)片劑的1.58倍。
此外，口服GPN18（35.67±4.30μg/mL h）和對(duì)照片劑（19.82±3.0 μg/mL h）后，GP血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積顯著增加。GPN18的最大濃度時(shí)間為2.58±0.12 h，而商用片劑的最大濃度時(shí)間為2.91±0.07 h，該研究表明，口服SCFL納米顆粒后，GP的生物利用度（1.79倍）增強(qiáng)。
△在大鼠口服GPN18和商用片劑后，血漿濃度時(shí)間曲線pf GP
又是一個(gè)等待從實(shí)驗(yàn)室走出來(lái)的新型抗糖尿病藥物。新藥開(kāi)發(fā)越來(lái)越多，效果越來(lái)越好，真的就能拯救越來(lái)越嚴(yán)重越來(lái)越普遍的糖尿病嗎？可能也不一定。也許，幫助大家，尤其是和我一樣大體重的朋友們學(xué)會(huì)如何預(yù)防糖尿病，才是科普工作的重中之重吧。